(UL)
-
Sinteza in vrednotenje protirakavega delovanja 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih zaviralcev C-končne domene proteina toplotnega šoka 90 = Synthesis and evaluation of the anticancer activity of 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-based inhibitors of the C-terminal domain of heat shock protein 90 : enoviti magistrski študijski program FarmacijaOberč, Rok, farmacevtProteini toplotnega šoka so šaperoni, ki sodelujejo pri zvijanju novo nastalih proteinov v nativno konformacijo. Poleg tega ščitijo celične proteine pred poškodbo in agregacijo, ko je organizem pod ... stresom. Do zaščite pride tudi pri proteinih v rakavih celicah, v katerih ima eno ključnih vlog Hsp90, saj stabilizira mutirane proteine, ki se nakopičijo v celici in so vpleteni v patofiziologijo raka. Zato je Hsp90 postal zanimiva tarča za razvoj novih protirakavih učinkovin. Sprva so raziskovalci razvili spojine z ATP-kompetitivnim zaviralnim delovanjem na N-končno domeno (NKD) Hsp90. A zaradi odziva toplotnega šoka, ki ga sprožajo nekateri zaviralci NKD Hsp90, tovrstne spojine povečini niso primerne za klinično rabo. Razvoj se je zato preusmeril k zaviralcem alosteričnega vezavnega mesta na C-končni domeni (CKD) Hsp90, ki odziva toplotnega šoka ne inducirajo. Pri eksperimentalnem delu smo sintetizirali štirinajst zaviralcev CKD Hsp90. Za osnovni skelet smo uporabili 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolni obroč, na katerega smo s tvorbo amidne vezi na mestih 2 in 6 pripeli različne substituente. Knjižnica A vsebuje spojine, pri katerih smo na mestu 6 pripeli 3,4-diklorobenzenski obroč, medtem ko smo na mesto 2 uvajali različne substituente z bazičnim centrom. Pri spojinah iz knjižnice B smo spremembe uvajali v aromatskem delu na mestu 6 osnovnega skeleta, na mestu 2 pa smo uvedli β-alanin. Namen naloge je bil ugotoviti odnos med strukturo in delovanjem (SAR) zaviralcev C-končne domene Hsp90, da bi lahko v prihodnje sintetizirali protitumorne učinkovine s še močnejšim zaviralnim delovanjem. Biološko testiranje smo izvajali na človeški celični liniji raka dojke MCF-7 in rezultate podali v obliki vrednosti IC50 antiproliferativnega delovanja. Najmočnejše zaviralno delovanje iz knjižnice A je izkazal trans izomer 5f (1-(1S,3S)–3-aminociklobutil)etan-1-on) z vrednostjo IC50 = 0,37 ± 0,03 µM, kar kaže na to, kako pomembna je usmerjenost aminske skupine v aktivnem mestu. Prav zaradi drugačne usmerjenosti amina njegov cis izomer 5e (1-(1R,3S)–3-aminociklobutil)etan-1-on) verjetno težje tvori ionske vezi z glutamatom (Glu489A) v CKD, kar posledično zmanjša jakost delovanja spojine. Iz knjižnice B je najmočnejše zaviralno delovanje imela spojina 8d z IC50 = 1,07 ± 0,15 µM in ima tako 2-krat močnejše delovanje od referenčne spojine TMM-7b. Spojina 8d ima na mestu 6 naftalenski obroč, ki se sodeč po vrednosti IC50 bolje prilega hidrofobnemu žepu CKD Hsp90 kot 3,4-diklorbenzenski obroč spojine TMM-7b, medtem ko je uvedba ostalih aromatskih obročev neugodno vplivala na antiproliferativno delovanje spojin. Z novimi ugotovitvami pri raziskovalnem delu smo odkrili nekaj informacij o SAR 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih zaviralcev Hsp90, kar bi lahko v prihodnje vodilo do spojin z močnejšim delovanjem.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [R. Oberč], 2023Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 169302275
Author
Oberč, Rok, farmacevt
Other authors
Tomašič, Tihomir |
Dernovšek, Jaka
Topics
Rak (medicina) |
Farmacevtska kemija |
Proteini |
Hsp90 |
rak dojke |
zaviralci C-končne domene, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol |
SAR |
odnos med strukturo in delovanjem
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 547 OBERČ ROK Sinteza 1326 IN: 0017866 |
available - reading room |
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Oberč, Rok, farmacevt | ![]() |
Tomašič, Tihomir | 28334 |
Dernovšek, Jaka | 54784 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: