Načrtovanje in sinteza himernih razgrajevalcev monoamin oksidaze A s piperidinskim in piperazinskim distančnikom = Design and synthesis of monoamine oxidase A proteolysis targeting chimeras with piperidine and piperazine linker : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Dobnik, Gašper
Spremembe v aktivnosti oziroma izražanju proteinov so povezane s patologijo številnih bolezni, kot so nevrodegenerativne bolezni in rakava obolenja (npr. rak prostate in rak dojke). Marsikateri ...proteini so lahko zahtevna tarča za terapijo s klasičnimi majhnimi molekulami, ki so trenutno na trgu, zato poteka intenziven razvoj novih terapevtskih pristopov, kot so himerni razgrajevalci (angl. proteolysis targeting chimeras, PROTAC). Le-ti katalitsko odstranjujejo tarčne proteine, kar omogoča nižje odmerke in razširi nabor potencialnih tarčnih proteinov. Tekom magistrske naloge smo se osredotočili na encim monoamin oksidazo A (MAO-A), ki je v centralnem živčnem sistemu odgovorna za razgradnjo nevrotransmiterjev, posledično igra pomembno vlogo v nastanku in razvoju mentalnih motenj (depresija) in nevrodegenerativnih bolezni, študije pa so potrdile tudi njeno vlogo pri progresiji raka prostate. Na osnovi strukture harmina, selektivnega zaviralca MAO-A, smo načrtovali himerne razgrajevalce s pomalidomidom, kot distančnik pa smo uvajali različne fleksibilne in rigidne elemente. Sintezo smo pričeli s pripravo distančnika: na eni strani smo amin zaščitili v obliki terc-butiloksikarbonilne zaščitene skupine, na drugi strani pa smo pripravili alkil halid. Tako pripravljen distančnik smo v reakciji O-alkiliranja pripeli na molekulo desmetilharmina, nato smo z acidolizo odstranili zaščitno skupino na aminu, z nukleofilno aromatsko substitucijo pa vpeljali še 4-fluorotalidomid in tako pripravili končni heterobifunkcionalni ligand. Izolacija produktov posameznih reakcij je potekala z normalnofazno in reverznofazno kolonsko kromatografijo. Tekom sinteze smo pomembnim vmesnim in končnim ligandom identiteto potrdili z jedrsko magnetno resonanco in masno spektrometrijo, za končne ligande pa smo dodatno določili še čistost s tekočinsko kromatografijo ultra-visoke ločljivosti. Uspešno smo sintetizirali dve molekuli s fleksibilnima distančnikoma in štiri z rigidnimi, za katere smo z biokemijskim testiranjem potrdili, da zavrejo encimsko aktivnost MAO-A. Najmočnejši zaviralec je bila spojina z n-butilnim distančnikom, katerih aktivnost je bila primerljiva s harminom. Rigidni distančniki so bili šibkejši zaviralci MAO-A, kar nakazuje manj ugodno vezavo v aktivno mesto MAO-A.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [G. Dobnik], 2024
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
