Sinteza in vrednotenje selektivnih 1-(3-(benziloksi)benzil)piperazinskih zaviralcev monoamin oksidaze B = Synthesis and evaluation of selective 1-(3-(benzyloxy)benzyl)piperazine monoamine oxidase B inhibitors : enovit magistrski študij farmacija : Uniform Master's Programme Pharmacy
Toplek, Jaša
Monoamin oksidaza (MAO) je flavoencim, ki katalizira oksidativno deaminacijo monoaminov. Poznamo dve izoobliki encima in sicer MAO-A in MAO-B, ki se v različnih razmerjih nahajata v večini telesnih ...tkiv in se ločita predvsem po obliki aktivnega mesta ter posledično po substratih, ki jih razgrajujeta. Glavni funkciji MAO sta razgradnja eksogenih monoaminov in inaktivacija monoaminskih nevrotransmiterjev. Zaviralci MAO-A se uporabljajo v terapiji depresije in anksioznih motenj, zaviralci MAO-B pa predvsem kot samostojna ali pogosteje podporna terapija Parkinsonove bolezni. Večina raziskav v zadnjih letih se osredotoča predvsem na nevroprotektivne lastnosti, ki jih posedujejo zaviralci MAO. V sklopu eksperimentalnega dela smo načrtovali in sintetizirali strukturne analoge z 1-(3-(benziloksi)benzil)piperazinskim skeletom. Izhajali smo iz predhodno testiranega, komercialno dostopnega 1-benzhidril-4-(3-(benziloksi)benzil)piperazina, ki je z IC50 vrednostjo 34,8 [mikro]M zaviral humano (h)MAO-B. Pri vseh analogih smo obdržali benziloksibenzilni fragment, spremembe v strukturi pa smo vnašali s pripenjanjem različnih substituentov na dušik piperazina ali z bioizosterno menjavo samega piperazinskega obroča. Sintezo analogov smo večinoma izvedli preko reakcij N-alkiliranja ali z uporabo reakcije reduktivnega aminiranja. Uspešno smo resintetizirali spojino vodnico in še 16 analogov le-te ter jim nato z biokemijskim testiranjem na rekombinantnih encimih hMAO-A in hMAO-B določili rezidualno aktivnost RA (v %) pri 100 [mikro]M koncentraciji zaviralca, oziroma srednjo zaviralno koncentracijo - vrednost IC50. Čeprav nobena od končnih spojin ni dosegla delovanja v nanomolarnem območju, smo lahko z rezultati zadovoljni, saj je 11 končnih spojin zaviralo hMAO-B z IC50 vrednostmi med 19 in 71 [mikro]M. Z izjemo spojine 10 so vse končne spojine močneje zavirale hMAO-B, spojina 10 pa je zavirala samo hMAO-A. Zanimiva ugotovitev eksperimentalnega dela je bila, da je spojina zadetek po resintezi popolnoma neaktivna in ni izkazovala nobene zaviralne aktivnosti na hMAO. Z uporabo relativno preproste in kratke sintezni poti smo pripravili selektivne zaviralce hMAO-B, ki lahko služijo kot izhodišče za razvoj strukturno novih zaviralcev hMAO-B.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Toplek], 2020
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
