Sinteza in vrednotenje 4-izopropil-1,2,4-triazolnih zaviralcev katepsina X = Synthesis and evaluation of 4-isopropyl-1,2,4-triazole cathepsin X inhibitors
Učakar, Tjaša, farmacevtka
Katepsin X je ena najkasneje odkritih cisteinskih peptidaz, ki se od ostalih katepsinskih proteaz razlikuje v svoji izključno eksopeptidazni aktivnosti, za katero so odgovorne njene strukturne ...lastnosti. Najdemo ga v celicah imunskega sistema in v celicah živčevja, njegova aktivnost, ki večinoma temelji na cepitvi C-končnih aminokislinskih ostankov integrinskih receptorjev na celicah imunskega sistema, pa ima pomembno vlogo pri adheziji in migraciji celic. Njegovo delovanje je vpleteno v razvoj številnih bolezni, med najpomembnejšimi pa je razširjanje raka v fazi metastaziranja in razvoj nevrodegenerativnih bolezni. Zaviralci tega encima predstavljajo dobro osnovo za razvoj protitumorskih učinkovin. V predhodnih raziskavah so odkrili zelo učinkovit zaviralec katepsina L-trans-epoksisukcinil-L-levcilamido(4-gvanidino)butan (E-64), ki pa bi zaradi ireverzibilne narave vezave na encim in druge nespecifične tarče v organizmu lahko povzročal številne neželene učinke. Razvoj potencialnih učinkovin gre zato v smeri reverzibilnih zaviralcev. Za spojino z najboljšo zaviralno aktivnostjo se je zaenkrat izkazala spojina Z9. Glede na molekulsko modeliranje in predhodna testiranja spojin je na mestu predpostavka, da je triazolni obroč ključen za vezavo in delovanje encima, z modifikacijo benzodioksanskega dela pa bi lahko učinkovitost še izboljšali. Sintetizirali smo spojine z acetofenonskimi in acetilindolnimi fragmenti, pripravili pa smo tudi spojino, ki ob triazolnem in acetilnem delu molekule vsebuje preprost aliciklični strukturni element. Z reakcijami, ki so v večini primerov potekale v dveh stopnjah, smo sintetizirali 19 spojin, ki smo jih biokemijsko testirali tako, da smo ugotavljali rezidualno aktivnost katepsina X po vezavi potencialnega inhibitorja nanj, ki smo jih redčili do koncentracije 50 %M. Štiri spojine so zavrle encim v enakem koncentracijskem območju kot spojina Z9. Gre za spojine 13, 14, 17 in 29, katerim je skupen heteroatom, sposoben tvorbe vodikove vezi ter hidrofobni del, ki bi s hidrofobnimi interakcijami v hidrofobnem S2 žepu lahko pomenile pomembno strukturno lastnost za uspešno vezavo na encim. Najšibkeje so encim zavirale spojine, ki imajo na fenonski obroč pripete substituente z izrazito polarnimi lastnostmi.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [T. Ucakar], 2019
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
