Rak nepoznatog primarnog sijela je najčešće agresivni metastatski tumor sa srednjim preživljenjem bolesnika od 6 do 9 mjeseci. Histološki se uglavnom radi o adenokarcinomu, a ako se dijagnosticira primarno sijelo, to je najčešće gušterača ili pluća. Kad god je to moguće, potrebno je učiniti biospiju, kako bi se tumor nepoznatog primarnog sijela klasificirao na jedan od slijedećih entiteta: adenokarcinom, slabo diferencirani karcinom s karakteristikama sličnim adenokarcinomu, karcinom pločastih stanica, neuroendokrini karcinom ili slabo diferencirani tumor. Nakon određivanja glavnog tipa tumora, pomoću imunohistokemijskih metoda određuje se podtip. Kod oligometastatske bolesti postoji mogućnost kirurškog liječenja. Radioterapija se koristi kao dio multimodalnog liječenja. Većina bolesnika s tumorom nepoznatog primarnog sijela ima nepovoljnu prognozu, unatoč primjeni više kombinacija kemoterapijskih lijekova, a niti jedan protokol se ne može preporučiti kao standardna terapija.