DIKUL - logo
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Zamenjava alkilne verige na mestu 1 indazolnih dvojnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane kinaze p38α = Alkyl chain replacement on position 1 of indazole dual inhibitors of butyrylcholinesterase and mitogen-activated kinase p38α : magistrska naloga ; enoviti magistrski študij farmacija
    Bergles, Petra
    Alzheimerjeva bolezen je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen, pri kateri so v ospredju znaki demence. Poleg kognitivnih motenj alzheimerjevo bolezen spremljajo tudi nevropsihiatrični ... simptomi. Etiologija bolezni še ni popolnoma pojasnjena, venar pa med možne vzroke štejejo senilne lehe, nevrofibrilarne pentlje, moteno holinergično transmisijo, nevrovnetje in oksidativni stres. Trenutni terapevtski pristopi za zdravljenje alzheimerjeve bolezni vključujejo zaviralce acetilholinesteraz, zaviralce N-metil-D-aspartatnih receptorjev in protitelesa proti amiloidu beta. Registrirane učinkovine se uporabljajo predvsem z namenom upočasnitve upadanja kakovosti življenja in ne vplivajo na proces bolezni, ob čemer se pojavlja nuja po razvoju izboljšanih učinkovin za zdravljenje alzheimerjeve bolezni. Potencialno tarčo za zdravljenje bolezni predstavljata butirilholin esteraza, katere encimska aktivnost je povečana v možganih bolnikov z alzheimerjevo boleznijo in z mitogenom aktivirana protein kinaza p38α, ki prispeva k nevrovnetju in apoptozi nevronskih celic, mikroglije in astrocitov. Zato smo v magistrski nalogi sintetizirali štiri nove dvojne zaviralce butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α. Izhajali smo iz že znane spojine ARRY-371797, znanega selektivnega zaviralca p38α, ki zavira tudi butirilholin esterazo in vitro. Ohranili smo osrednji 5,6-disubstituiran indazolni skelet, pri čemer je substituent na mestu 5 vedno predstavljala 2,4-difluorofenoksi skupina, za katero predvidevamo, da tvori pi-pi interakcije v acil-vezavnem žepu BChE in ugodno zasede hidrofobno regijo I p38α. Na mestu 6 smo ohranili N-(2-(dimetilamino)etil)amidni substituent, za katerega predvidevamo, da tvori močne kation-pi interakcije s Trp82 holin-vezavnega žepa butirilholin esteraze, v aktivnem mestu p38α pa naj bi bil usmerjen proti topilu in tako ne bi motil vezave liganda v ATP-vezavno mesto. Z namenom, da bi dosegli močnejše zaviralno delovanje na obe tarči in proučili vpliv različnih verig na aktivnost molekule, smo na mestu 1 indazolnega obroča zamenjali izobutilno skupino z drugimi alkilnimi verigami. Z metodo po Ellmanu in ADP-Glo testom smo ovrednotili aktivnost sintetiziranih spojin 7A-E na oba encima in vitro in ugotovili, da spojina 7D z izopentilno alkilno verigo najmočneje zavira encim butirilholin esterazo, najmočnejše zaviralno delovanje na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α pa smo dosegli s spojino 7E, pri kateri cikloheksen najverjetneje dodatno rigidizira strukturo spojine, da zasede najboljšo lego v aktivnem mestu encima. Zaviralno delovanje spojine 7E (IC50 = 87,6 nM) je celo preseglo učinkovitost ARRY-371797 na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α. Dosegli smo selektivnost na butirilholin esterazo v primerjavi z acetilholinesterazo in učinkovito zaviralno delovanje na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α, kar predstavlja pomembno izhodišče za nadaljnji razvoj učinkovin za zdravljenje AB.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [P. Bergles], 2023
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 156438019

Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda Rezervacija
Knjižnica
emšf 0000000616 BERGLES PETRA Zamenjava 0000001268
IN: 0017706 Knjižnica
emšf 616 BERGLES PETRA Zamenjava 1268
IN: 0017706 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico