Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Sinteza in vrednotenje protirakavega delovanja 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih zaviralcev C-končne domene proteina toplotnega šoka 90 = Synthesis and evaluation of the anticancer activity of 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-based inhibitors of the C-terminal domain of heat shock protein 90 : enoviti magistrski študijski program FarmacijaOberč, Rok, farmacevtProteini toplotnega šoka so šaperoni, ki sodelujejo pri zvijanju novo nastalih proteinov v nativno konformacijo. Poleg tega ščitijo celične proteine pred poškodbo in agregacijo, ko je organizem pod ... stresom. Do zaščite pride tudi pri proteinih v rakavih celicah, v katerih ima eno ključnih vlog Hsp90, saj stabilizira mutirane proteine, ki se nakopičijo v celici in so vpleteni v patofiziologijo raka. Zato je Hsp90 postal zanimiva tarča za razvoj novih protirakavih učinkovin. Sprva so raziskovalci razvili spojine z ATP-kompetitivnim zaviralnim delovanjem na N-končno domeno (NKD) Hsp90. A zaradi odziva toplotnega šoka, ki ga sprožajo nekateri zaviralci NKD Hsp90, tovrstne spojine povečini niso primerne za klinično rabo. Razvoj se je zato preusmeril k zaviralcem alosteričnega vezavnega mesta na C-končni domeni (CKD) Hsp90, ki odziva toplotnega šoka ne inducirajo. Pri eksperimentalnem delu smo sintetizirali štirinajst zaviralcev CKD Hsp90. Za osnovni skelet smo uporabili 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolni obroč, na katerega smo s tvorbo amidne vezi na mestih 2 in 6 pripeli različne substituente. Knjižnica A vsebuje spojine, pri katerih smo na mestu 6 pripeli 3,4-diklorobenzenski obroč, medtem ko smo na mesto 2 uvajali različne substituente z bazičnim centrom. Pri spojinah iz knjižnice B smo spremembe uvajali v aromatskem delu na mestu 6 osnovnega skeleta, na mestu 2 pa smo uvedli β-alanin. Namen naloge je bil ugotoviti odnos med strukturo in delovanjem (SAR) zaviralcev C-končne domene Hsp90, da bi lahko v prihodnje sintetizirali protitumorne učinkovine s še močnejšim zaviralnim delovanjem. Biološko testiranje smo izvajali na človeški celični liniji raka dojke MCF-7 in rezultate podali v obliki vrednosti IC50 antiproliferativnega delovanja. Najmočnejše zaviralno delovanje iz knjižnice A je izkazal trans izomer 5f (1-(1S,3S)–3-aminociklobutil)etan-1-on) z vrednostjo IC50 = 0,37 ± 0,03 µM, kar kaže na to, kako pomembna je usmerjenost aminske skupine v aktivnem mestu. Prav zaradi drugačne usmerjenosti amina njegov cis izomer 5e (1-(1R,3S)–3-aminociklobutil)etan-1-on) verjetno težje tvori ionske vezi z glutamatom (Glu489A) v CKD, kar posledično zmanjša jakost delovanja spojine. Iz knjižnice B je najmočnejše zaviralno delovanje imela spojina 8d z IC50 = 1,07 ± 0,15 µM in ima tako 2-krat močnejše delovanje od referenčne spojine TMM-7b. Spojina 8d ima na mestu 6 naftalenski obroč, ki se sodeč po vrednosti IC50 bolje prilega hidrofobnemu žepu CKD Hsp90 kot 3,4-diklorbenzenski obroč spojine TMM-7b, medtem ko je uvedba ostalih aromatskih obročev neugodno vplivala na antiproliferativno delovanje spojin. Z novimi ugotovitvami pri raziskovalnem delu smo odkrili nekaj informacij o SAR 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih zaviralcev Hsp90, kar bi lahko v prihodnje vodilo do spojin z močnejšim delovanjem.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [R. Oberč], 2023Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 169302275
Avtor
Oberč, Rok, farmacevt
Drugi avtorji
Tomašič, Tihomir |
Dernovšek, Jaka
Teme
Rak (medicina) |
Farmacevtska kemija |
Proteini |
Hsp90 |
rak dojke |
zaviralci C-končne domene, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol |
SAR |
odnos med strukturo in delovanjem
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica emšf 0000000547 OBERČ ROK Sinteza 0000001326 IN: 0017866 Knjižnica emšf 547 OBERČ ROK Sinteza 1326 IN: 0017866 |
prosto - za čitalnico
|
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Oberč, Rok, farmacevt | ![]() |
Tomašič, Tihomir | 28334 |
Dernovšek, Jaka | 54784 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: