DIKUL - logo
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Načrtovanje, sinteza in vrednotenje neplanarnih benzotiazolnih zaviralcev bakterijskih topoizomeraz z razširjenim spektrom delovanja = Design, synthesis and evaluation of non-planar benzothiazole-cored bacterial topoisomerase inhibitors with broadened antibacterial spectrum : doktorska disertacija
    Sterle, Maša
    Število življensko ogrožujočih okužb zaradi multirezistentnih po Gramu pozitivnih in po Gramu negativnih bakterij ter mikobakterij hitro narašča, zato je odkrivanje novih tarč in razvoj novih ... učinkovin nujno. DNA giraza in topoizomeraza IV sta validirani tarči za razvoj protibakterijskih učinkovin, ki zaradi svoje strukturne podobnosti omogočata načrtovanje spojin, ki lahko sočasno zavirajo oba encima, kar lahko predstavlja prednost v boju proti bakterijski odpornosti. V okviru doktorske naloge smo sintetizirali ter biokemijsko in mikrobiološko ovrednotili no-ve ATP-kompetitivne zaviralce bakterijskih encimov DNA giraze (GyrB) in topoizomeraze IV (ParE) z razširjenim spektrom delovanja na problematične bakterijske seve iz skupine »ESKAPE«. Pripravili smo serijo novih spojin z nizko nanomolarno jakostjo zaviranja GyrB in ParE ter močnim protibakterijskim delovanjem na po Gramu pozitivne (MIC vrednosti za najmočnejšo spojino: <0,07–0,14 µM) in po Gramu negativne bakterije (MIC vrednosti za najmočnejšo spojino: 9–35 µM). Na osnovi strukture spojin zadetkov, ki smo jih identificirali pri rešetanju knjižnice ATP-kompetitivnih zaviralcev topoizomeraz benzotiazolnega tipa na M. tuberculosis H37Rv, smo načrtovali in pripravili spojine z močnim protibakterijskim delo-vanjem na M. tuberculosis H37Rv in netuberkulozni M. abscessus RIVM, ki izkazujejo ugo-den varnostni profil ter delujejo selektivno na mikobakterije. Take spojine ne prispevajo k razvoju rezistence na po Gramu pozitivne ali negativne bakterije in ne rušijo normalne čreve-sne flore. Potreba po stereomerno čistih intermediatih in aktivnih učinkovinah spodbuja razvoj asime-tričnih sinteznih pristopov za pripravo stereomerno čistih oblik molekul. V doktorski diserta-ciji je predstavljen razvoj metode za pripravo CF3-substituiranih syn-1,2-diolov. Preko reduk-tivne dinamične kinetične resolucije z rutenijevimi katalizatorji tipa Noyori-Ikarija, smo (het)aril, benzil, vinil in alkil ketone, preko racemnih ?-hidroksiketonov, v mešanici mrav-ljinčne kisline in trietilamina, reducirali do ustreznih syn-1,2-diolov z ≥95% ee in ≥87:13 syn/anti. Na podlagi rentgenske difrakcijske analize monokristalov smo določili absolutno konfiguracijo seriji spojin, z izračuni na podlagi teorije gostotnih funkcionalov pa smo potrdi-li vodikovo vez med SO[sub]2 skupino katalizatorja in donorjem vodikove vezi na α-stereocentru ketonskega substrata v prehodnem stanju prenosa vodika. Opisana metoda omogoča hiter dostop do stereomerno čistih bioaktivnih spojin. Pripravili smo analoge benzotiazolnega zavi-ralca GyrB ULD1 s CF[sub]3-syn-1,2-diolnim fragmentom in s tem prikazali uporabo fragmenta kot možnega gradnika kompleksnejših molekul.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Sterle], 2023
    Jezik - slovenski, angleški
    COBISS.SI-ID - 176629763

Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda Rezervacija
Knjižnica
dr 0000000615 STERLE MAŠA Načrtovanje 0000000378
IN: 0017959 Knjižnica
dr 615 STERLE MAŠA Načrtovanje 378
IN: 0017959 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico