Activation of apoptosis is believed to be critical for the role of p53 as a tumor suppressor. Here, we report a new mouse strain carrying a human p53 transgene in the mouse p53-null background. ...Expression of human p53 in these mice was comparable with wild-type murine p53; however, transactivation, induction of apoptosis, and G(1)-S checkpoint, but not transrepression or regulation of a centrosomal checkpoint, were deregulated. Although multiple functions of p53 were abrogated, mice carrying the human p53 transgene did not show early onset of tumors as typically seen for p53-null mice. In contrast, human p53 in the p53-null background did not prevent accelerated tumor development after genotoxic or oncogenic stress. Such behavior of human p53 expressed at physiologic levels in transgenic cells could be explained by unexpectedly high binding with Mdm2. By using Nutlin-3a, an inhibitor of the interaction between Mdm2 and p53, we were able to partially reconstitute p53 transactivation and apoptosis in transgenic cells. Our findings indicate that the interaction between p53 and Mdm2 controls p53 transcriptional activity in homeostatic tissues and regulates DNA damage- and oncogene-induced, but not spontaneous, tumorigenesis.
Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) is a cytokine that has an important role in immunity and inflammation by inducing cellular responses such as apoptosis. The transcription factor nuclear ...factor-kappaB (NF-kappaB) can paradoxically suppress and promote apoptosis in response to TNF-alpha. In this study, we found that p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA), a p53 downstream target and a BH3-only Bcl-2 family member, is directly regulated by NF-kappaB in response to TNF-alpha. TNF-alpha treatment led to increases in PUMA mRNA and protein levels in human colon cancer cells. The induction of PUMA was p53 independent, and mediated by the p65 component of NF-kappaB through a kappaB site in the PUMA promoter. The apoptotic effect of PUMA induction by TNF-alpha was unmasked by depleting the antiapoptotic protein Bcl-X(L). In mice, PUMA was also induced by TNF-alpha in an NF-kappaB-dependent manner. TNF-alpha-induced apoptosis in a variety of tissues and cell types, including small intestinal epithelial cells, hepatocytes, and thymocytes, was markedly reduced in PUMA-deficient mice. Collectively, these results demonstrated that PUMA is a direct target of NF-kappaB and mediates TNF-alpha-induced apoptosis in vitro and in vivo.
Reconceiving the second sex Inhorn, Marcia C; Mosegaard, Maruska la Cour; Tjørnhøj-Thomsen, Tine ...
2009., 20090815, 2009, 2009-08-15, 20090101, Letnik:
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Extensive social science research, particularly by anthropologists, has explored women's reproductive lives, their use of reproductive technologies, and their experiences as mothers and nurturers of ...children. Meanwhile, few if any volumes have explored men's reproductive concerns or contributions to women's reproductive health: Men are clearly viewed as the "second sex" in reproduction. This volume argues that the marginalization of men is an oversight of considerable proportions. It sheds new light on male reproduction from a cross-cultural, global perspective, focusing not only upon men in Europe and America but also those in the Middle East, Asia, and Latin America. Both heterosexual and homosexual, married and unmarried men are featured in this volume, which assesses concerns ranging from masculinity and sexuality to childbirth and fatherhood.
L'équation classique, définissant la relation entre le débit et le gradient hydraulique, de l'écoulement de l'eau en régime "laminaire" par un milieu poreux, correspond à la loi de Darcy, et peut ...s'écirire S = aV, avec S : gradient hydraulique ; V : vitesse d'écoulement, soit : débit/section globale ; a : l'inverse du coefficient de perméabilité k. Des écarts par rapport à cette loi, constatés aux débits élevés, ont été attribués à des efforts d'inertie, et à l'apparition de la turbulence. Les limites supérieures constatées pour cette loi, et exprimées pour la plupart en fonction du nombre de Reynolds, varient fortement. Pour les débits élevés, les équations proposées le plus souvent sont : S = aV + bV2 et S = aVn, a, b, n, étant des Ctes. La validité de la loi de Darcy a également été mise en doute dans la gamme des très faibles débits, et principalement pour le cas des matériaux argileux constitués de grains très fins. Les écarts constatés ont été attribués à une interaction " électro-chimique " aux interfaces liquide/solide. L'étude expérimentale présentée était conçue de manière à tenir compte de la gamme de régimes d'écoulement le plus étendue possible, en vue de mieux définir la nature de la relation liant la vitesse au gradient hydraulique. Des essais de perméabilité ont été effectués avec des billes de verre, de la dolérite broyée, et des graviers de rivière, dont les diamètres médians étaient compris entre 0,5 et 110 mm. Les billes étaient de forme sphérique, les graviers de rivière étaient bien arrondis et, pour la plupart, constitués de roche ignée ou métamorphique, ou de quartz, et les fragments de dolérite broyée étaient angulaires et rugueux. Un perméamètre spécial, conçu de manière à éliminer les phénomènes dus à l'influence des parois, a été employé pour ces essais. Cet appareil était du type à ècoulement du haut en bas, avec un diamètre intérieur de 57 cm, et une longueur d'échantillon de 76 ou 102 cm. Les pertes de charge ont été mesurées sur des longueurs de 51 ou 76 cm. La section d'écoulement à la sortie comportait un tube collecteur intérieur, ayant pour objet de séparer l'écoulement d'eau descendant à l'intérieur d'une zone intérieure de 35,6 cm de diamètre, de l'écoulement entre cette zone et la paroi extérieure. Les charges ont été maintenues à une valeur constante sur toute la largeur du pied de l'échantillon, par réglage " ad hoc" des pertes de charge des tuyaux d'écoulement à la sortie. Un soin tout particulier a été apporté à la mesure précise des débits et des pertes de charge correspondant à des gradients hydrauliques variant d'environ 10 à 10-4, et pour des vitesses variant d'environ 40 cm/s à 6.10-5 cm/s. L'eau employée pour ces essais provenait d'un barrage situé dans un bassin versant essentiellement gréseux, et ne contenait qu'une faible quantité de matières chimiques. Aucun dégazage de cette eau n'a été effectué, compte tenu de ce que les expériences ont porté uniquement sur des matériaux grossiers. Avant de recueillir des résultats, on a stabilisé l'échantillon en y faisant passer de l'eau, au débit maximal, pendant quelque temps. Les valeurs des porosités ont été calculées à partir du poids du matériau présent dans le perméamètre, de sa densité, et du volume qu'il occupait à la fin des expériences. Elle ont été vérifiées en mesurant le volume d'eau écoulé du perméamètre, entre deux niveaux piézométriques, et en tenant compte, de manière adéquate, de l'eau retenue sur la surface des grains. Les résultats obtenus ont montré que, pour les matériaux étudiés et compte tenu de gradients hydrauliques variables de 10-4 à 10, la relation liant la vitesse au gradient hydraulique était exponentielle et discontinue, de la forme S = aVn. On a constaté l'existence de plusieurs régimes d'écoulement dans tous les cas, dont chacun correspondait à une droite en coordonnées à double échelle logarithmique. Les différents régimes étaient séparés par des discontinuités brusques en ce qui concerne le domaine pratique. En employant la notation de Slepieka (3), il était possible de classifier ces régimes, et de distinguer entre des régimes linéaire, post-linéaire, et pré-linéaire, correspondant respectivement à : n = 1, R > 1 et n < 1. Des mesures effectuées à l'aide d'une sonde piézo-électrique très sensible, en vue de situer l'apparition de la turbulence, n'ont pas abouti à des conclusions définitives. Il est probable que les résultats obtenus ne reflétaient que des phénomènes perturbés, et localisés au voisinage immédiat de la sonde, et non des régimes moyens et non- perturbés, présents dans l'ensemble des échantillons. La représentation graphique des résultats des essais de perméabilité, en portant le coefficient de frottement en fonction du nombre de Reynolds, ont montré qu'il n'était guère possible de déduire une équation générale pour tenir compte de cette relation. Il semble que l'influence complexe de la porosité, des dimensions et des formes des grains, et de la répartition granulométrique sur la similitude géométrique des milieux poreux, rende ce problème analogue à celui de la recherche d'une courbe unique, représentant la variation du coefficient de frottement en fonction du nombre de Reynolds, pour tous les tuyaux, quelles qu'en soient la forme et les dimensions, et quels qu'en soient les profils de rugosité, les dimensions, et la répartition des protubérances rugueuses. Puisque l'on ne dispose d'aucune courbe généralisée tenant compte de la variation du coefficient de frottement en fonction du nombre de Reynolds, il paraît logique de continuer à présenter les résultats des essais de perméabilité en fonction de la vitesse d'écoulement, et du gradient hydraulique. On a essayé d'établir des corrélations entre certaines propriétés des courbes de la vitesse en fonction du gradient hydraulique. Il s'est montré que la définition de la limite supérieure du régime linéaire (de Darcy) pouvait se faire plus aisément à partir d'une corrélation avec le coefficient a (ou bien avec le coefficient de perméabilité) que sur la base d'une corrélation avec le nombre de Reynolds. Cependant, l'emploi d'une telle corrélation suppose que l'on disposerait de données complémentaires, par rapport à celles nécessaires pour le calcul du nombre de Reynolds. Il paraissait exister une corrélation entre la valeur du coefficient a, correspondant au régime pré-linéaire, et la valeur de ce même coefficient pour le régime linéaire, mais on ne disposait que de quatre points. Il paraissait également, qu'à l'intérieur du perméamètre, l'influence des parois était telle que la vitesse moyenne, par l'ensemble de la section transversale de l'échantillon, dépassait celle par la zone intérieure. Pour les matériaux étudiés, cet excès de vitesse variait de 5 % à 15 %. Des études complémentaires sur l'influence des parois sont actuellement en cours.
This paper discusses the process of achieving the two most important tasks in web-based course design and development. These are website development and the identification of interactive ...communication systems that allow the instructor and students to interact individually, and as a group. The theoretical foundations that influenced course design and development, including applications from human-computer interaction studies to web-based course design are also presented. It also discusses procedures that instructors ought to consider in order to facilitate virtual discussions, particularly when asynchronous interactive communication systems are used. The paper concludes with reflections about the lessons learned during the process of developing a fully web-based college course for the first time.
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