Procjenjuje se da virusne infekcije pridonose nastanku 15 – 20 % svih malignih tumora ljudi. Kao obligatorni intracelularni paraziti, virusi kodiraju proteine koji reprogramiraju signalne puteve ...odgovorne za kontrolu proliferacije, diferencijacije, smrti stanice, genomskog integriteta, kao i prepoznavanja od strane imunološkog sustava. Virusni sustavi podržavaju koncept da je za razvoj tumora potrebna akumulacija međusobno povezanih događaja. Virusi koji su do sada prihvaćeni
kao etiološki čimbenici ljudskih malignoma uključuju hepatitis B virus, Epstein-Barr virus,
humani papiloma virus, virus leukemije ljudskih T-stanica, hepatitis C virus, te još nekoliko ljudskih onkogenih virusa. Obično protekne niz godina od infekcije do razvoja tumora i većina inficiranih
osoba ne razvije rak, iako imunološki kompromitirane osobe pokazuju veći rizik za nastanak
tumora povezanih s virusima. Malo je vjerojatno da je virus sam dovoljan da transformira normalnu stanicu u tumorsku. Vjerojatnija je mogućnost da kombinirano djelovanje virusnih proteina i mutacije staničnih gena zajedno vode tumorogenezi.
Breast cancer is the most common form of cancer in women. It arises from multiple genetic changes in oncogenes and tumor suppressor genes. Among so far studied oncogenes relatively few, including ...epdermal growth factor receptor (EGFR), cyclinD1 (CCND1)and cmyc, have been found to play an important role in progression of this type of human malignancy. The aim of this study was to examine the prognostic potential of CCND1, c-myc and EGFR amplification and their possible cooperation in breast carcinogenesis.
Copy number analyses of CCND1 and c-myc genes were done by TaqMan based quantitative real time PCR. Am pli fication status of EGFR was determined by differential PCR.
Amplification of CCND1, c-myc and EGFR onco- gene has been found in 20.4%, 26.5% and 26.5% of breast cancer cases, respectively. Analysis showed that amplification of CCND1 oncogene was significantly associated with the stage II of disease while amplification of EGFR gene was sig- nificantly associated with overexpression of HER-2/neu. Tu- mour stage and expression of HER-2/neu appeared to be significant predictors of patient's outcome. Stage I patients lived significantly longer then stage III patients (p=0.04) while patients with FiER-2/neu overexpression had worse prognoses and lived significantly shorter (p=0.001). Finally, survival of patients who underwent hormone therapy only was significantly longer (p=0.001) then survival of the rest of patients.
Amplification of CCND1 or EGFR oncogene is associated with the progression of breast cancer and bad prognosis. No co-ordination in amplification of CCND1, c- myc and EGFR oncogenes were established in this cohort of breast cancer patients.
Kancer dojke je najčešči tip maligniteta koji se javlja kod žena. Tumori dojke nastaju kao rezultat akumulacije genetičkih promena kako u onkogenima tako i u tumor supresorskim genima. Medu mnogim onkogenima čija je uloga u genezi tumora dojke ispitivana do danas, samo se neki smatraju značajnim za razviče ovih karcinoma. U tu se grupu svakako ubrajaju receptor za epidermalni factor rasta (EGFR), c-myc i ciklinDI (CCND7). Cilj rada je bio utvrditi prognostickí značaj amplifikacije CCND1, c-myc i EGFR onkogena u razvicu tumora dojke kao i eventualne medusob- ne koalteracije ovih gena.
Amplifikacioni status CCND1 i c-myc gena odreden je kvantitativnim PCR-om u reálnom vremenu, a amplifikacioni status EGFR onkogena je definisan diferencijalnim PCR-om.
Amplifikacija CCND1 gena detektovana je kod 20,4%, a c-myc i EGFR onkogena kod 26,5% ispitanih uzo- raka. Analize su pokazale da je amplifikacija CCND1 onko- gena statistički značajno povezana sa stadijumom II tumora dojke kao i da amplifikacija EGFR-a značajno korelira sa povečanom ekspresijom HER2/neu. Analize kliničkih i histo- patoloških parametara su jasno pokazale da stadijum tumo- ra i nivo ekspresije HER2/neu gena predstavljaju značajne pokazatelje daljeg toka bolesti, odnosno sudbine pacijenta. Utvrdeno je da pacijentkinje sa tumorima dojke stadijuma I žive značajno duže od onih sa tumorom stadijuma III (p= 0,04) kao i da pacijentkinje sa HER2/neu pozitivnim statu- som imaju goru prognózu i žive značajno krače (p=0,001). Na kraju, študija je pokazala da pacijentkinje podvrgnute samo hormonskoj terapiji imaju najbolju prognózu i žive značajno duže od ostalih (p=0,001).
Amplifikacija CCND1 i EGFR onkogena je po- vezana sa losom prognozom i progresijom karcinoma dojke. U ispitivanom tumorskom uzorku nisu detektovane nikakve koalteracije CCND1, c-myc i EGFR onkogena.
Head and neck squamous cell carcinoma, including oral cancer, is the sixth most common cancer worldwide. Despite advances in surgery and treatment, the 5-year survival rate has not improved ...significantly. There- fore, reliable molecular markers for oral cancer progression are badly needed.
We conducted a copy number analysis to esti- mate amplification status of c-myc, cycD1 and EGFR onco- genes, mutational PCR-SSCP analysis to determine activa- tion of H-ras oncogene and inactivation of TP55 tumour suppressor gene and methylation specific PCR analysis to evaluate hypermethylation of p16 and MGMT genes.
c-myc oncogene was amplified in 56.7%, cycD1 in 20% and EGFR in 16.7% of Oral Squamous Cell Carci- noma (OSCC) cases while H-ras was activated in 33.3% of samples. Amplification of c-myc was significantly associat- ed with the tumour grade 2. Interestingly, EGFR and H-ras alterations were mutually exclusive. p16 and MGMT were inactivated by hypermethylation in 30% and 13.3% of cases. Co-alteration of cycD1 and p16 were not observed in any of the analyzed samples. TP53 was inactivated in 56.7% of samples and was significantly associated with progression of OSCC, grade 2 and stage 2. Moreover, TP55 and c-myc oncogene were simultaneously altered in grade 2 OSCC.
The most promising marker of OSCC pro- gression remains the TP53 tumour suppressor, which is the most frequently mutated gene in oral cancers. Since there is synergism between TP55 and c-myc, it seems that co- alteration of these two genes could be also a good marker of OSCC progression from gradel to grade 2 tumours.
Skvamocelularni karcinomi glave i vrata (HNSCC) uključujud i skvamocelularni karcinom usne duplje (OSCC) ubrajaju se u šest najčesdh tipova humanih maligniteta. Uprkos značajnim napredcima u hirurškom i terapijskom tretmanu, stopa petogodišnjeg preživljavanja kod ovog tipa maligniteta nije značajnije popravljena. Upravo zato, defin- isanje pouzdanih molekularjnih markera progresije kod OSSC predstavlja apsolutni prioritetet.
Amplifikacioni status c-myc, cycD1 i EGFR gena od reden je pomoču eseja za detekciju broja genskih kopi- ja, aktivacija H-ras onkogena i inaktivacija TP53 tumor supresora odredena je PCR-SSCP mutacionom analizom, a hipermetilacija promotora p16 i MGMT gena je ispitana metil specifičnim PCR-om (MSP).
Amplifikacija c-myc onkogena detektovana je kod 56,7%, cycD1 onkogena kod 20%, a EGFR onkogena kod 16,7% analiziranih oralnih skvamocelularnih carcino- ma. Istovremeno, mutaciona aktivacija H-ras onkogena detektovana je kod 33,3% ispitanih uzoraka. Amplifikovani c-myc, statisticki značajno korelira sa gradusom 2 OSCC. Posebno intrigantan je bio nalaz po kom se onkogene akti- vacije u EGFR i H-ras genu medjusobno isključuju. Hipermetilacija promotora p16 gena detektovana je kod 30%, a MGMT kod 13,3% analiziranih uzoraka. Ko-altera- cije cycD1 i p16 gena nisu zapažene ni u jednom od ana- liziranih uzoraka. Inaktivacija TP53 gena detektovana je kod 56,7% uzoraka i utvrdeno je da statistički značajno korelira sa gradusom 2 i statusom 2 OSCC. Pored ovoga, utvrdeno je da statistički značajan broj uzoraka gradusa 2, sa aktiviranim TP53 genom ima istovremeno aktiviran i c-myc onkogen.
TP53, najčešče mutirani gen u oralnim karcino- mima, ostaje za sada i najpouzdaniji marker progresije kod OSCC. Obzirom na detektovani sinergizam izmedu TP53 i c-myc gena, možemo reči da su istovremene promene u ova dva gena još pouzdaniji pokazatelj progresije OSSC iz gradusa 1 u gradus 2.
Aktivacija onkogena KRAS značajna je u kolorektalnoj karcinogenezi, a prisutnost KRAS-mutacije može se dokazati u više od 30% uzoraka kolorektalnog karcinoma (CRC). Među novijim lijekovima za ...liječenje metastatskog CRC-a jesu i pripravci koji sadržavaju protutijela na receptor za epidermalni čimbenik rasta (EGFR), cetuksimab i panitumumab. Nedavna istraživanja pokazuju da bolesnici s metastatskim CRC-om s mutacijama gena KRAS na 12. i 13. kodonu nemaju koristi od terapije inhibitorima EGFR-a. S ciljem određivanja statusa gena KRAS kao prediktivnog biomarkera testirana su 44 uzorka CRC-a na sedam poznatih mutacija gena KRAS. Nakon izdvajanja DNA iz tumorskog tkiva uklopljenog u parafinske blokove, prisutnost KRAS-mutacija određena je metodom PCR u stvarnom vremenu postupkom apsolutne kvantifikacije prvi put u Hrvatskoj, međunarodno certificiranom metodom. Mutacije su dokazane u 12 uzoraka tumora: pet bolesnika imalo je mutaciju Gly12Val (GGT>GTT), tri bolesnika Gly12Asp (GGT>GAT), dva bolesnika Gly13Asp (GGC>GAC) te po jedan bolesnik mutaciju Gly12Ser (GGT>AGT) i Gly12Cys (GGT>TGT). Naši nalazi pokazuju da je incidencija KRAS-mutacije u uzorcima bolesnika oboljelih od CRC-a 27%, što je podudarno s do sada objavljenim rezultatima u svijetu. Testiranje na KRAS-mutaciju prije primjene imunoterapije inhibitorima EGFR-a jedini je ispravni put u liječenju bolesnika s metastatskim CRC-om čime se poboljšava klinički ishod bolesti, a izbjegavaju se nepotrebne toksičnosti lijeka, nuspojave i financijski troškovi.
Onkogeni aspekti HPV-genitalnih infekcija kod žena Zekan, Joško; Sirotković-Skerlev, Maja; Ćorušić, Ante ...
Medicus (Zagreb, Croatia : 1992),
02/2009, Letnik:
18, Številka:
1_Spolno prenosive b
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
Humani papilomavirus (HPV) glavni je etiološki čimbenik zloćudne preobrazbe vrata maternice. Najvećim dijelom zloćudna preobrazba stidnice i rodnice također je inducirana ovim virusom. Humani ...papilomavirusi odlično su prilagođeni svom prirodnom domaćinu, epitelnim stanicama kože i sluznica, koristeći se njihovim staničnim mehanizmima za svoje potrebe. U prvom koraku nastaje mikrotrauma i infekcija bazalnog sloja višeslojnoga pločastog epitela genitalnog trakta. Virus se veže za staničnu membranu, ulazi u stanicu i razmnožava se u jezgri. Ključnu ulogu u replikaciji virusa imaju virusni proteini E6 i E7. Vezanje onkoproteina E7 za protein Rb aktivira transkripcijski faktor E2F, koji je odgovoran za ekspresiju proteina potrebnih za replikaciju DNK. Nepravilnosti u tijeku S-faze
staničnog ciklusa u fi ziološkim uvjetima dovode do apoptoze posredovane proteinom p53. Međutim, u stanicama inficiranim HPV-om taj je proces onemogućen djelovanjem proteina E6, koji dovodi do proteolitičke razgradnje p53. Stalna aktivnost virusnih proteina E6 i E7 dovodi do nestabilnosti genoma, nakupljanja mutacija, gubitka kontrole staničnog rasta i na kraju do razvoja karcinoma. Putem prirođenog i stečenog imunosnog odgovora organizam prepoznaje i suzbija strane agense, ali u slučaju HPV-infekcije taj je odgovor ponekad nedovoljan. Nadalje, HPV-infekcija dovodi do gubitka ekspresije citokina djelovanjem E6 i E7- onkoproteina, posebice suprimiranjem ekspresije gena interferona. U oko 10% zaraženih nastaje perzistentna infekcija HPV-om što donosi značajan rizik od nastanka prekursorskih ("premalignih") lezija, kao i od nastanka invazivnog karcinoma.
ULOGA PROTEINA PORODICE BCL-2 U PSORIJAZI KAŠTELAN, MARIJA; PRPIĆ MASSARI, LARISA; BRAJAC, INES
Liječnički vjesnik,
02/2010, Letnik:
132, Številka:
1-2
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
Apoptoza je fiziološki proces programirane smrti stanica odgovoran za održavanje homeostaze u organizmu. U koži se procesom apoptoze nadzire proliferacija i diferencijacija keratinocita te tako ...održava homeostaza unutar epidermisa. Proces programirane stanične smrti nadziru proteini porodice Bcl-2 uključujući više proapoptotskih (Bax, Bak, Bad) i protuapoptotskih molekula (Bcl-2, Bcl-xl). Danas se smatra da poremećaj procesa apoptoze ima važnu ulogu u razvoju mnogih kožnih bolesti. Psorijaza je kroničnorecidivirajuća upalna bolest kože obilježena poremećajem diferencijacije i proliferacije keratinocita te sniženom apoptozom keratinocita unutar epidermisa. Na temelju dosadašnjih spoznaja o ulozi programirane stanične smrti u nastanku psorijaze, čini se da apoptoza ima važnu ulogu u razvoju epidermalne hiperproliferacije psorijatične lezije. Budući da proteini porodice Bcl-2 nadziru proces apoptoze, važno je razjasniti njihovu ulogu u patogenezi psorijaze. Naime, uočena povećana ekspresija protuapoptotskih, a sniženo izražavanje proapoptotskih molekula porodice Bcl-2 u psorijatičnoj koži upućuju na njihovu važnost u razvoju bolesti.
Lung cancer is the major cancer in Turkey; 45% of the deaths due to cancer in Turkish males are from lung cancer. There are 8 histopathological types of lung cancer, and most types have several ...genomic/genetic alterations, including amplification of oncogenes. The current study evaluated the ras oncogene in human lung cancers from Turkish patients. Thirty-six normal and pathological lung tissue specimens were obtained from patients with chest disease during surgery, frozen at -86°C, and processed within 2-3 months. Mutations in K-ras, codon 12 were analyzed using a series of DNA purification proceedures, polymerase chain reaction amplification, and dot-blotting techniques. Fifteen of the 21 cancer tissues had K-ras mutations. None of the 11 normal lung tissues nor any of the 4 other pathological tissues showed K-ras mutations. Seven of 11 epidermoid carcinomas, 3 of 3 adenocarcinomas, 2 of 3 bronchial carcinomas, 1 of 2 mesotheliomas, 1 of 1 metastatic anaplastic carcinoma, and 1 of 1 rabdomyosarcoma showed point mutations in codon 12, base pairs n 34 and/or 35. Base pair n 34 was mutated G->A in 11 samples and G->T in 4 samples, while base pair n 35 was mutated G->T in 8 samples. There were 3 triple and 3 double mutations in this group of cancers. Because G->A and G->T mutations are considered to be related to specific chemicals in cigarette smoke, and because 13 of the 15 cancer patients, who had K-ras mutations, were heavy smokers, the results from this study directly support, at the molecular level, close linkages between cigarette smoking and carcinogenic mutations in human lung tissues.
U radu su prikazane nove spoznaje o mehanizmu
nastanka zloćudnih tumora na molekularnoj razini. Raspravlja
se o onkogenima koji mogu mijenjati signalni put stimulacije
rasta stanice od receptora na ...membrani preko
unutarstaničnoga signalnog puta do transkripcijskih faktora
jezgre. Nesvrhoviti tumorski rast može biti posljedica i
poremećene funkcije tumorski supresorskih gena i apoptoze.
U drugom dijelu rada naglašene su velike mogućnosti
molekularnih tehnika u dijagnostici zloćudnih tumora. Posebice
se naglašava tehnika genskih čipova koja predočuje gensku
ekspresiju. Preliminarni rezultati pokazuju da nove
tehnike genske ekspresije mogu značajno unaprijediti klasifikaciju
zloćudnih tumora. Molekularna klasifikacija primarno
polazi od prognoze bolesti. Jedan od primjera vrijednosti
molekularne klasifikacije je podjela difuznih B-velikostaničnih
limfoma. Tehnikom genskih čipova ti limfomi pokazuju dvije
slike različite prognoze.
Prema aktualnim spoznajama u nastanku raka ključnu ulogu imaju dvije skupine gena, koji inače čine samo mali dio cjelokupnoga genetičkog ustrojstva. To su onkogeni i tumor-supresorski geni. Ti geni ...upravljaju staničnim ciklusom. Mutacijom protoonkogeni postaju onkogeni uzrokujući intenzivnu i nezaustavljivu proliferaciju stanica. Za razliku od onkogena, zloćudni potencijal tumor-supresorskih gena posljedica je njihove inaktivacije. Posljedica je prestanak funkcioniranja nužnih kočnica u stanici koje sprečavaju diobu. Rak nastaje kad se u stanici nagomila stanoviti broj mutacija djelovanjem različitih čimbenika, obično tijekom mnogo godina. ^ini se da su geni nasljednog raka odgovorni za manje od 5% svih zloćudnih tumora. Sve je više informacija o uzročno-posljedičnoj povezanosti mikroba i raka. Pritom su najčešći etiološki čimbenici virusi koji u svojem genomu sadržavaju gene čiji proteinski produkti mogu imortalizirati stanicu domaćina i poticati njezinu proliferaciju. Virusima se pripisuje nastanak čak 20% zloćudnih tumora. Pravodobna vakcinacija ili razvoj lijekova koji će inhibirati virusne onkoproteine način je da se smanji učestalost tumora viralnog podrijetla.
PDF
