DIKUL - logo
(UL)
  • Načrtovanje, sinteza in vrednotenje novih ATP-kompetitivnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II kot potencialnih protirakavih učinkovin = Design, synthesis and evaluation of novel ATP competitive human DNA topoisomerase II inhibitors as potential anticancer agents
    Skok, Žiga, farmacevt
    Človeška DNA-topoizomeraza II je dobro znana in pomembna tarča protirakavih učinkovin. Zaradi omejitev trenutno klinično uporabljenih zaviralcev te tarče poteka intenzivno raziskovanje z namenom ... iskanja zaviralcev z alternativnimi mehanizmi delovanja, med katerimi velik potencial kažejo ATP-kompetitivni zaviralci. ATP-vezavno mesto človeške DNA-topoizomeraze II vsebuje edinstvene strukturne elemente, ki so značilni za naddružino ATPaz GHKL. Proteini znotraj te naddružine, med katere spadajo tudi bakterijske topoizomeraze tipa II, si delijo visoko trodimenzionalno podobnost ATP-vezavnih mest. S pomočjo sistematičnega rešetanja hišne knjižnice ATP-kompetitivnih zaviralcev bakterijske DNA-giraze in topoizomeraze IV smo odkrili nov kemotip ATP-kompetitivnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II. Prvotno smo identificirali 20 spojin zadetkov različnih strukturnih tipov, kot najbolj obetajoče smo za nadaljnjo optimizacijo izbrali 1,2,4-substituirane N-fenilpirolamide. S pomočjo preliminarnega odnosa med strukturo in delovanjem (SAR), ki je temeljil na primarnih N-fenilpirolamidnih zadetkih in strukturno podprtem načrtovanju, smo pripravili nove serije zaviralcev DNA-topoizomeraze II. Nove zaviralce lahko razdelimo na šest strukturnih tipov, pri čemer smo pri vseh ohranili N-fenilpirolamidni skelet. Izpostavimo lahko spojine tipa IV in VI zaradi njihove zelo dobre zaviralne aktivnosti na DNA-topoizomerazi II (vrednosti IC50 v submikromolarnem in nizkem mikromolarnem območju), pa tudi zaradi odlične citotoksične aktivnosti na rakavih celičnih linijah MCF-7 in HepG2, pri čemer izstopa spojina 130g s submikromolarno vrednostjo IC50 na celični liniji HepG2. Spojina 46d prav tako kaže odlično citotoksično aktivnost na rakavih celičnih linijah MCF-7 in HepG2 kljub slabši zaviralni aktivnosti na DNA-topoizomerazi II. Visoka citotoksičnost te spojine je najverjetneje posledica dualnega zaviralnega delovanja na DNA-topoizomerazo II in Hsp90, ki je tudi znana tarča v razvoju novih protirakavih učinkovin. Nadaljnji razvoj dualnih zaviralcev DNA-topoizomeraze II in Hsp90 bi bil zanimiv pristop razvoja novih protirakavih spojin, ki je zaenkrat glede na literaturo še precej neraziskan. Spojine 46d, 112a in 112b (slednji sta primera spojin strukturnega tipa VI) so bile ovrednotene tudi na panelu rakavih celičnih linij NCI-60, kjer so pokazale zelo dobre citotoksične aktivnosti, zlasti proti celičnim linijam raka debelega črevesa in centralnega živčnega sistema ter melanomu. Spojina 46d ter spojine strukturnih tipov IV in VI (še posebej 130g) tako kažejo potencial za nadaljnji razvoj visoko citotoksičnih zaviralcev DNA-topoizomeraze II kot potencialnih protirakavih učinkovin.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Ž. Skok], 2020
    Jezik - slovenski, angleški
    COBISS.SI-ID - 110080515

    Povezava(-e):

    Repozitorij Univerze v Ljubljani – RUL

Dostopna je elektronska verzija dokumenta ali pa gre za elektronski vir
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico