DIKUL - logo
(UL)
  • Razvoj odnosa med strukturo in delovanjem pri novih zaviralcih bakterijskih topoizomeraz = Structure-activity relationship development in new inhibitors of bacterial topoisomerases : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Baš, Jakob
    Širjenje bakterijske odpornosti proti zdravilom je v polnem razmahu, kar zahteva iskanje novih tarč in novih zdravil. Ena izmed obetavnejših novejših skupin učinkovin so tudi novi zaviralci ... bakterijskih topoizomeraz (NBTI). Topoizomeraze, med katere spadata tudi encima bakterijska DNA-giraza in topoizomeraza IV, vzdržujejo topološko stanje molekule DNA in omogočajo normalen potek esencialnih procesov kot sta replikacija in transkripcija. NBTI zavirajo oba encima in s tem povzročijo propad bakterijske celice. NBTI so sestavljeni iz bicikličnega levega dela (LHS), ki se veže v DNA, distančnika in aromatskega desnega dela (RHS), ki se veže v hidrofobni žep v encimu. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali nove zaviralce bakterijskih topoizomeraz z ohranjenim 1,5-naftiridinskim levim delom, spreminjali pa smo distančnik in desni del molekule. Za desni del molekule smo uporabili dve vrsti različno substituiranih aromatskih obročev, fenilnega in furanovega, s čimer smo želeli preveriti kakšen vpliv ima na delovanje spojin vrsta aromatskega obroča. Z uporabo različnih funkcionalnih skupin smo želeli ugotoviti, če lahko različne druge interakcije ustrezno nadomestijo halogene vezi, ki so se izkazale kot zelo pomembne za močno delovanje NBTIjev. Lotili smo se tudi modifikacije distančnika. Del spojin je vseboval piperidinski distančnik, del pa cikloheksanskega. S tem smo želeli ugotoviti ali lahko pravilna izbira distančnika reši problem kardiotoksičnosti, ki zavira nadaljnji razvoj NBTIjev. Končne spojine smo najprej okarakterizirali z NMR, HRMS, IR spektroskopijo ter jim določili temperaturo tališča, nato pa so sledila biološka testiranja. Spojinam smo določili IC50 vrednosti, minimalno inhibitorno koncentracijo oz. MIK na izbranih bakterijskih sevih in zaviranje kanalčkov hERG . Kot močnejše so se izkazale spojine s fenilnim obročem, prav tako pa smo potrdili pomembnost halogene interakcije, saj je spojina substituirana s halogeni dala najboljše rezultate. MIK vrednosti so izpostavile šibkejše delovanje spojin proti po Gramu negativnim bakterijam, pri čemer se je kot glavni problem izkazala slaba permeabilnost. Testiranje na kanalčkih hERG je pokazalo, da je cikloheksanski distančnik precej varnejša izbira od piperidinskega. Rezultati torej jasno kažejo, da je za doseganje nižje kardiotoksičnosti oz. večje selektivnosti spojin res pomemben ustrezen distančnik.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [J. Baš], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 133453059

Knjižnica Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Knjižnica
emšf 615.4 BAŠ JAKOB Razvoj 1181
IN: 0017507 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico