Faculty of Pharmacy, Lj. (FFALJ)
-
Novi dvojni zaviralci DNA-giraze in topoizomeraze IV z delovanjem na odporne bakterijske seve in z nizkim tveganjem za razvoj odpornosti = New dual DNA gyrase and topoisomerase IV inhibitors active against resistant bacterial strains and with low potential for resistance development : doktorska disertacijaDurcik, MartinaBakterijska encima DNA-giraza in topoizomeraza IV sta validirani tarči za odkrivanje novih protibakterijskih učinkovin. Zaradi svoje strukturne podobnosti omogočata načrtovanje spojin, ki lahko ... sočasno zavirajo oba encima, take spojine pa so lahko uspešnejše v boju proti bakterijski odpornosti, ki se hitro širi po celem svetu in predstavlja veliko grožnjo javnemu zdravju. Med drugimi poznamo katalitične zaviralce teh encimov, med katere uvrščamo klinično uspešne spojine fluorokinolone, t.i. nove zaviralce bakterijskih topoizomeraz ter ATP-kompetitivne zaviralce, ki trenutno še nimajo svojega predstavnika na trgu. V okviru doktorske disertacije smo se posvetili ATP-kompetitivnim zaviralcem in razvili več serij novih dvojnih zaviralcev DNA-giraze (GyrB) in topoizomeraze IV (ParE) benzotiazolnega tipa. Razvili smo tudi dve manjši seriji konjugatov naših zaviralcev s katalitičnim zaviralcem ciprofloksacinom ali s siderofornimi fragmenti, saj lahko tudi hibridne spojine pripomorejo k počasnejšemu pojavu odpornih sevov. Spojine smo načrtovali s strukturno podprtim načrtovanjem in jih kemijsko optimizirali, s čimer smo dosegli boljšo jakost zaviranja obeh encimov kot predhodno objavljene spojine, izboljšano protibakterijsko delovanje in izboljšane fizikalno-kemijske lastnosti. Vse nove zaviralce smo tudi patentno zaščitili (PCT/EP2019/073412). Pripravili smo spojine z nizko nanomolarno jakostjo zaviranja GyrB in ParE ter zelo dobrim protibakterijskim delovanjem na po Gramu pozitivne (MIK vrednosti najboljših spojin: 0,0078-0,25 µg/mL) in po Gramu negativne bakterije (MIK vrednosti najboljših spojin: 0,5-16 µg/mL). Pri spojinah iz različnih serij, z najmočnejšim protibakterijskim učinkom in vitro, smo raziskovali njihov varnostni profil in vitro in selektivnost napram sorodnim encimom ter pokazali, da izkazujejo dobro selektivnost napram humani topoizomerazi II? ter protein kinazam, prav tako niso problematične z vidika varnosti (citotoksičnost, genotoksičnost, mitotoksičnost, zaviranje hERG in NaV1.5, hemoliza, nastanek reaktivnih metabolitov). Za tri zaviralce smo razrešili kristalne strukture spojin v vezavnem mestu GyrB iz bakterij Staphylococcus aureus ali Pseudomonas aeruginosa, ki prikazujejo in potrjujejo predvideni način vezave naših spojin v ATP-vezavno mesto. Tri najboljše spojine smo testrali in vivo na mišjih modelih dermalnih in sistemskih okužb in dokazali njihovo učinkovitost. Kot najobetavnejšo spojino lahko izpostavimo in vivo učinkoviti zaviralec, ki ima na benzotiazol pripet morfolin, in ki poleg dobre encimske zaviralne aktivnosti in protibakterijskega delovanja izkazuje tudi ustrezne fizikalno-kemijske lastnosti, farmakokinetični profil, varnost in selektivnost. Novo odkriti benzotiazolni zaviralci tako predstavljajo pomemben napredek na področju odkrivanja novih učinkovin za zdravljenje okužb z odpornimi bakterijskimi sevi.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [M. Durcik], 2023Language - slovenian, englishCOBISS.SI-ID - 148165379
Author
Durcik, Martina
Other authors
Peterlin-Mašič, Lucija |
Tomašič, Tihomir
Topics
Bakterijska rezistenca |
benzotiazol |
DNA-giraza |
topoizomeraza IV |
dvojni zaviralci |
protibakterijsko delovanje |
bakterijska odpornost
Call number – location, accession no. ... |
Copy status | Reservation |
---|---|---|
Knjižnica dr 0000000615 DURCIK MARTINA Novi 0000000361 IN: 0017670 Knjižnica dr 615 DURCIK MARTINA Novi 361 IN: 0017670 |
available - reading room
|
|
Knjižnica dr 0000000615 DURCIK MARTINA Novi 0000000361 IN: 0017641 Knjižnica dr 615 DURCIK MARTINA Novi 361 IN: 0017641 |
available - reading room
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Durcik, Martina | 50490 |
Peterlin-Mašič, Lucija | 19317 |
Tomašič, Tihomir | 28334 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: