Načrtovanje, sinteza in vrednotenje naftalenskih zaviralcev Hsp90 s triazolnim skeletom = Design, synthesis and evaluation of naphthalene-based Hsp90 inhibitors with triazole scaffold : Master's Study Programme Industrial Pharmacy
Lavrič, Jure, kemijski tehnolog
Proteini toplotnega šoka (Hsp) ali stresni proteini so evolucijsko ohranjena družina šaperonov, ki s preprečevanjem agregacije in zagotavljanjem pravilnega zvijanja proteinov pomagajo ohranjati ...celično proteostazo. Njihovo izražanje je povečano pod stresnimi pogoji, tako v zdravih kot tudi v rakavih celicah. V slednjih so proteini toplotnega šoka, med njimi tudi Hsp90, še posebej pomembni, saj so mnogi onkogeni proteini, ki so potrebni za proliferacijo rakavih celic, nestabilni in nepravilno zviti. Zaviranje Hsp90 je zato izredno zanimiv pristop v terapiji rakavih obolenj. Prvi zaviralci Hsp90 so se vezali v N-končno domeno Hsp90 in s tem zavirali ATP-azno aktivnost. Posledica takšnega mehanizma zaviranja Hsp90 je bila sočasna indukcija odziva toplotnega šoka, ki je povečal izražanje genov za sintezo proteinov toplotnega šoka, celica pa je s tem postala odporna na terapijo pri istem odmerku. Ob povečevanju odmerka so se pojavili neželeni učinki, kar je bil povod za razvoj zaviralcev C-končne domene Hsp90, ki ne inducirajo odziva toplotnega šoka. V sklopu magistrske naloge smo zato pripravili dvanajst različnih zaviralcev na osnovi 1,2,3-triazolnega skeleta, ki se vežejo v C-končno domeno Hsp90. Vse spojine vsebujejo triazolno ogrodje in 7-metoksi substituiran naftalen, razlikujejo pa se po orientaciji amidne skupine in bazičnem centru ter distančniku, ki ju loči. Spojine smo razdelili v dve knjižnici, A in B, glede na prostorsko orientacijo amidne skupine, saj smo želeli določiti, kako ta sprememba vpliva na zaviralno aktivnost spojin. Končne spojine smo biološko ovrednotili s testom MTS na celični liniji raka dojke MCF-7. Rezultate smo podali kot srednjo zaviralno koncentracijo (IC50). Za primerjavo smo testirali predhodno sintetizirano spojino TJD-163. Izmed pripravljenih zaviralcev le spojina 11 ni izkazovala aktivnosti, kar pripisujemo dolgemu in fleksibilnemu distančniku med amidno skupino in bazičnim centrom. Spojini z najmočnejšo zaviralno aktivnostjo sta bili 25 (2,4 ± 0,1 μM) in 13 (2,8 ± 0,6 μM). S primerjavo ostalih rezultatov smo ugotovili, da je za učinkovito antiproliferativno delovanje najpomembnejša razdalja med naftalenskim obročem in kationskim centrom. Delovanje pa ojačata tudi nižja stopnja substitucije amina (1° > 2° ⡈ 3°) in prisotnost bazičnega centra (N > O), medtem ko lahko na aktivnost v manjši meri vpliva tudi orientacija amida. Dobljeni rezultati tako nudijo dragocen vpogled k razumevanju povezave med strukturo spojin in njihovim antiproliferativnim delovanjem.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Lavrič], 2023
Knjižnica mind 615.4 LAVRIČ JURE Načrtovanje 0000000283 IN: 0017692
Knjižnica mind 615.4 LAVRIČ JURE Načrtovanje 283 IN: 0017692
available - reading room
Shelf entry
Adding material to shelf was successful.
Adding material to shelf failed.
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
