Introduction L'inflammation de bas grade caractéristique de l'obésité joue un rôle important dans le développement de la résistance à l'insuline. Les glucocorticoïdes possèdent une activité ...anti-inflammatoire puissante mais provoquent fréquemment une obésité iatrogène accompagnée d'une expansion adipeuse ainsi qu'une insulino-résistance. Notre travail visait à caractériser la population macrophagique au sein des différents tissus adipeux in vivo après traitement par les corticoïdes ainsi qu'à étudier l'impact de l'infiltration des macrophages sur la sensibilité à l'insuline. Matériels et Méthodes Des souris mâles C57Bl6/J ont été traitées par la corticostérone dans l'eau de boisson (CORT, 100 μg/mL) pendant 1 ou 8 semaines. Les souris traitées et contrôles ont reçu pendant une semaine en ip des liposomes contenant du clodronate permettant une déplétion macro-phagique du tissu adipeux viscéral, ou des liposomes de PBS. La sensibilité à l'insuline et le profil d'expression de la population macrophagique dans les tissus adipeux sous-cutané et viscéral ont été étudiés. Résultats La CORT induit des troubles métaboliques dont une insulino-résistance extrême, une prise de poids et une dyslipidémie. Dans les dépôts adipeux viscéraux et sous-cutanés, un infiltrat macrophagique marqué (F4/80, CD68) est observé après 8 semaines de traitement (respectivement × 10 et × 5 dans dépôts viscéraux et sous-cutanés vs CTRL). Cependant, l'induction des marqueurs M1 pro-inflammatoires (TNFα, IL-6) n'est retrouvée que dans le tissu adipeux viscéral. D'autre part, l'injection bi-hebdomadaire des liposomes de clodronate permettant d'une déplétion spécifique des macrophages viscéraux améliore la sensibilité à l'insuline. De plus, dès une semaine de traitement, la CORT induit précocement un recrutement macrophagique spécifiquement au niveau viscéral et une résistance à l'insuline, en absence de toute expansion adipeuse, ce qui suggère que l'infiltrat macrophagique résulte d'un effet intrinsèque des glucocorticoïdes dans les tissus adipeux et n'est pas la conséquence de l'hypertrophie/hyperplasie adipeuse. Conclusions Ces résultats suggèrent que les glucocorticoïdes induisent une infiltration macrophagique précoce du tissu adipeux viscéral, qui est associée au développement de l'insulino-résistance.
Introduction L’utilisation à long terme des glucocorticoïdes provoque des effets secondaires majeurs incluant prise de poids, lipodystrophie, insulinorésistance conduisant à un diabète ...cortico-induit. Cependant, les mécanismes adaptatifs en réponse à une résistance à l’insuline induite par le GC sont encore mal connus. Dans ce travail, l’implication des glucocorticoïdes dans l’apparition des troubles du métabolisme glucidique a été étudiée sur deux souches différentes de souris. Matériels et méthodes Des souris mâles C57Bl6/J et OF1 sont traitées par la corticostérone (CORT) diluée dans l’eau de boisson (100 µg/ml) pendant 4 semaines. Résultats Le traitement par la corticostérone induit une prise de poids chez les C57Bl6/J mais une perte de poids chez les OF1. On observe une insulinorésistance majeure chez les souris traitées, démontrée par le test de sensibilité à l’insuline et par l’index HOMA-IR. De manière intéressante, la CORT induit une hyperglycémie à l’état nourri ad libitum dans les deux souches mais réduit la glycémie à jeun chez les C57Bl6/J. De plus, on observe une intolérance au glucose (OGTT) et une néoglucogenèse hépatique stimulée par la CORT chez les OF1. Au contraire, les souris C57Bl6/J traitées par la CORT présentent une amélioration de la tolérance au glucose ainsi qu’une diminution de la néoglucogenèse hépatique. Cet effet différentiel pourrait être expliqué par une sensibilité périphérique à l’insuline différente et/ou une adaptation pancréatique de manière souche spécifique. Ainsi, même s’il existe une augmentation de l’insulinémie à jeun ou après charge en glucose dans les deux souches, les C57Bl6/J présentent une augmentation de la taille et du nombre d’îlots nettement supé-rieure à celle observée chez les OF1. Conclusion Ces résultats suggèrent un effet souche dépendant des glucocorticoïdes sur le métabolisme glucidique et l’adaptation pancréatique, et illustrent la variabilité interindividuelle de la réponse métabolique aux glucocorticoïdes. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
There is an ongoing debate about the relative merits of overall survival (OS) and other metrics that can be used as primary end points in cancer clinical trials. Although survival time is arguably ...the most objective metric for assessing the efficacy of anticancer treatment, OS as a clinical-trial end point needs to be conceptually distinguished from increased survival time as a goal desired by patients, clinicians and public-health policy makers. OS presents several drawbacks as a primary end point that threatens to hamper further drug development, including the increase in the number of patients and the much longer follow-up required in a clinical trial. In many settings of first-line therapy for metastatic disease, median OS is currently two to four times longer than median progression-free survival. As a result, the analysis of OS may be increasingly confounded by the effect of salvage therapies used after disease progression. In this review, we use straightforward statistical reasoning and examples from the oncology literature to argue that OS should no longer be the primary end point of most future phase III cancer clinical trials that aim at assessing the efficacy of novel therapies in the setting of metastatic disease.
Summary Background Cardiorespiratory failure is the leading cause of death in Duchenne muscular dystrophy. Based on preclinical and phase 2 evidence, we assessed the efficacy and safety of idebenone ...in young patients with Duchenne muscular dystrophy who were not taking concomitant glucocorticoids. Methods In a multicentre phase 3 trial in Belgium, Germany, the Netherlands, Switzerland, France, Sweden, Austria, Italy, Spain, and the USA, patients (age 10–18 years old) with Duchenne muscular dystrophy were randomly assigned in a one-to-one ratio with a central interactive web response system with a permuted block design with four patients per block to receive idebenone (300 mg three times a day) or matching placebo orally for 52 weeks. Study personnel and patients were masked to treatment assignment. The primary endpoint was change in peak expiratory flow (PEF) as percentage predicted (PEF%p) from baseline to week 52, measured with spirometry. Analysis was by intention to treat (ITT) and a modified ITT (mITT), which was prospectively defined to exclude patients with at least 20% difference in the yearly change in PEF%p, measured with hospital-based and weekly home-based spirometry. This study is registered with ClinicalTrials.gov , number NCT01027884. Findings 31 patients in the idebenone group and 33 in the placebo group comprised the ITT population, and 30 and 27 comprised the mITT population. Idebenone significantly attenuated the fall in PEF%p from baseline to week 52 in the mITT (−3·05%p 95% CI −7·08 to 0·97, p=0·134, vs placebo −9·01%p –13·18 to −4·84, p=0·0001; difference 5·96%p 0·16 to 11·76, p=0·044) and ITT populations (−2·57%p –6·68 to 1·54, p=0·215, vs −8·84%p –12·73 to −4·95, p<0·0001; difference 6·27%p 0·61 to 11·93, p=0·031). Idebenone also had a significant effect on PEF (L/min), weekly home-based PEF, FVC, and FEV1 . The effect of idebenone on respiratory function outcomes was similar between patients with previous corticosteroid use and steroid-naive patients. Treatment with idebenone was safe and well tolerated with adverse event rates were similar in both groups. Nasopharyngitis and headache were the most common adverse events (idebenone, eight 25% and six 19% of 32 patients; placebo, nine 26% and seven 21% of 34 patients). Transient and mild diarrhoea was more common in the idebenone group than in the placebo group (eight 25% vs four 12% patients). Interpretation Idebenone reduced the loss of respiratory function and represents a new treatment option for patients with Duchenne muscular dystrophy. Funding Santhera Pharmaceuticals.
Objectif Les antipsychotiques induisent des effets secondaires métaboliques majeurs, notamment obésiogènes. Bien qu’ils soient largement prescrits chez les femmes enceintes et passent la barrière ...placentaire, les conséquences métaboliques de ces traitements sur leur descendance sont actuellement inconnues. Notre objectif était d’explorer le devenir métabolique à court et long terme de la descendance de souris exposées aux antipsychotiques au cours de leur gestation. Matériels et méthodes Nous avons administré les antipsychotiques (olanzapine (OLZ) à 4 ou 8 mg/kg/j, halopéridol à 2 mg/kg/j) par mini-pompes osmotiques à des souris CD1 pendant les 2 dernières semaines de gestation. Les 171 descendants issus de ces souris ont été suivis sur 12 semaines. Des explorations métaboliques ont été réalisées : glycémie capillaire, étude en cages métaboliques, test de tolérance au glucose par voie orale et test de sensibilité à l’insuline. À 12 semaines, 64 souris ont été sacrifiées et différents prélèvements effectués (sang, dépôts adipeux blancs, tissu adipeux brun, foie, muscle squelettique, pancréas), pour réaliser des dosages plasmatiques biochimiques et hormonaux, et étudier l’expression de gènes impliqués dans le développement et le métabolisme du tissu adipeux. Résultats Après exposition anténatale aux antipsychotiques, la descendance a un poids néonatal plus faible, suggérant un RCIU. On observe après 5 semaines un dimorphisme sexuel avec persistance d’une réduction pondérale chez les mâles OLZ et une prise pondérale accrue chez les femelles, avec apparition d’une intolérance au glucose. À 12 semaines, on retrouve des modifications de composition corporelle chez les souris exposées à l’OLZ au niveau des dépôts adipeux inguinaux et péri-rénaux, associées à une surexpression de certains gènes de l’adipogenèse. Conclusion L’exposition anténatale aux antipsychotiques induit des effets métaboliques sur la descendance. Ces résultats nous incitent à mettre en place un suivi systématique des enfants dont les mères ont été exposées à ces molécules durant la grossesse.
Introduction Physiologiquement, la concentration plasmatique en acides gras (AG) diminue après un repas, tandis que la concentration plasmatique en triglycérides (TG) augmente. Nous avons émis ...l’hypothèse qu’une hydrolyse locale de ces TG au sein de l’hypothalamus peut moduler le lipid sensing en fournissant des AG libres capables d’inhiber ou d’activer certains neurones, et consécutivement de moduler l’homéostasie énergétique. Nous testons ici les effets d’une inhibition de la lipoprotéine lipase (LPL) hypothalamique sur le métabolisme énergétique, l’activité locomotrice et l’homéostasie glucidique. Matériels et méthodes Chez des souris âgées de 8 semaines, floxées pour le gène de la LPL (Lpl lox/lox), un adénovirus associé (AAV) codant pour une recombinase cre est injecté bilatéralement dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus. La prise alimentaire, le poids et la composition corporelle des animaux sont suivis ; l’activité locomotrice et le métabolisme énergétique sont évalués 12 semaines après injection de l’AAV. Des tests de tolérance à l’insuline et au glucose sont réalisés. Résultats Les souris VMH LPL-/- présentent une diminution de 30 % de l’activité LPL dans l’hypothalamus total, qui s’accompagne chez tous les animaux d’une baisse significative de l’activité locomotrice journalière. En revanche, seulement 50 % des animaux développent une obésité massive (p < 0,001), sans hyperphagie, et accompagnée d’une résistance à l’insuline (p < 0,01). Les autres animaux présentent une prise de poids normale, sont hypoinsulinémiques (p < 0,01) et hypoleptinémiques (p < 0,05) et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline comparés aux contrôles. Conclusion Ces résultats mettent en évidence le rôle de la LPL hypothalamique dans le contrôle du métabolisme énergétique, l’origine des deux phénotypes reste à explorer. On peut formuler l’hypothèse de l’existence de différentes populations neuronales au sein de la zone d’injection de l’AAV, qui expliquerait la divergence des phénotypes selon que des neurones activés ou inhibés par les AG sont majoritairement touchés.
Introduction Les glucocorticoïdes et leurs analogues synthétiques sont fréquemment utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. Cependant, leur utilisation à long-terme ...provoque des effets secondaires graves tels que intolérance au glucose, prise de poids, insulino-résistance associée à un diabète cortico-induit. Ce travail a pour but de détailler l’implication des glucocorticoïdes dans l’apparition des troubles du métabolisme glucidique. Matériels et méthodes Les souris mâles C57Bl6/J sont traitées par la corticostérone diluée dans l’eau de boisson (10 μg/mL) (CORT) pendant 8 semaines. Résultats Le traitement par la corticostérone induit une prise de poids (Δ = 7,1 g vs 3,0 g, p < 0,001) associée à une augmentation de la masse des tissus adipeux brun (x 3) et blancs (x 2) et une induction des gènes contrôlant l’adipogenèse (CEBPα, PPARγ) spécifiquement dans les tissus adipeux viscéraux (épididymaire et péri-rénal). On observe une insulino-résistance majeure chez les souris CORT, démontrée par le test de sensibilité à l’insuline et par l’index HOMA-IR (x 10, p < 0,001), ainsi qu’une modification du captage périphérique de glucose. De manière surprenante, les souris traitées présentent une amélioration de la tolérance au glucose (OGTT ou IPGTT) ainsi qu’une diminution de la néoglucogenèse hépatique. Cette dichotomie de l’effet de la corticostérone est expliquée par une augmentation de l’insulinémie à jeûn (x 7, p < 0,01) et après charge en glucose (x 4, p < 0,01) ; du contenu pancréatique en insuline (x 4, p < 0,01) ; de la taille et du nombre d’îlots pancréatiques (x 2, p < 0,05) ; ainsi que par une augmentation de la sécrétion d’insuline sur îlots isolés et ce de manière indépendante au glucose. Conclusion Ces résultats suggèrent un effet direct des glucocorticoïdes sur les cellules β pancréatiques indépendamment de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline.
Introduction Le déficit de cellules bêta pancréatiques, total dans le diabète de type 1 et partiel dans le type 2, est un élément physiopathologique dont la correction permettrait de recouvrer une ...normoglycémie. Il convient donc d’identifier les mécanismes qui permettent d’augmenter la masse de cellules bêta. Pour cela, notre stratégie repose sur l’étude de modèles d’adaptation de masse de cellules bêta, notamment en réponse à une insulino-resistance induite. Matériels et méthodes Nous avons développé un modèle de résistance extrême à l’insuline (souris C57Bl6/j) par traitement chronique de 8 semaines à la corticostérone (CORT, 30 mg/kg/j) et caractérisé l’adaptation des cellules bêta dans ce modèle. Résultats L’analyse des souris traitées à la CORT montre une insulinorésistance majeure accompagnée d’une augmentation importante à la fois de la sécrétion d’insuline (× 6) et de la masse des cellules bêta (× 7). L’augmentation de masse se met en place dès 4 semaines de traitement et résulte en partie de la prolifération des cellules bêta mais surtout d’une néogénèse massive d’îlots reflétée par une densité d’îlots accrue et par la présence de cellules positives pour l’insuline dans l’épithélium des canaux pancréatiques, connus pour héberger des précurseurs endocrines. De plus, l’analyse de l’expression des facteurs de transcription au sein d’îlots pancréatiques isolés des souris CORT montre une induction de facteurs tels que NGN3 (× 5) et SOX9 (× 3). Conclusion L’insulinorésistance induite par les glucocorticoïdes entraîne une augmentation spectaculaire de la masse de cellules bêta principalement suite à une néogénèse massive de cellules bêta. Des travaux précédents de notre laboratoire suggèrent que les glucocorticoides ne stimulent pas directement la néogenèse des cellules bêta. Notre hypothèse s’oriente donc vers la sécrétion, par les tissus devenus insulinorésistants, d’un facteur instruisant la néogénèse de cellules bêta et nos travaux actuels visent à identifier ce facteur. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
Contexte L’inflammation de bas grade caractéristique de l’obésité joue un rôle important dans le développement de la résistance à l’insuline. Les glucocorticoïdes possèdent une activité ...anti-inflammatoire puissante mais provoquent fréquemment une obésité ainsi qu’une insulino-résistance. Notre travail visait à caractériser la population macrophagique au sein des différents tissus adipeux après traitement par les corticoïdes et à étudier l’impact de l’infiltration des macrophages sur la sensibilité à l’insuline. Méthodes Des souris mâles C57Bl6/J ont été traitées par la corticostérone dans l’eau de boisson (CORT, 100 μg/mL) pendant 8 semaines. Les souris traitées et témoins ont reçu pendant une semaine en ip des liposomes contenant du clodronate permettant une déplétion macrophagique du tissu adipeux viscéral, ou des liposomes de PBS. Résultats La CORT induit des troubles métaboliques avec insulino-résistance extrême, prise de poids et dyslipidémie. Dans les dépôts adipeux viscéraux et sous-cutanés, un infiltrat macrophagique marqué (F4/80, CD68) est observé après 8 semaines de traitement. Cependant, l’induction des marqueurs M1 pro-inflammatoires (TNFα, IL-6) n’est retrouvée que dans le tissu adipeux viscéral. L’injection des liposomes de clodronate permet d’une déplétion spécifique des macrophages viscéraux et améliore la sensibilité à l’insuline. Dès une semaine de traitement, la CORT induit précocement un recrutement macrophagique spécifiquement au niveau viscéral en absence de toute expansion adipeuse, suggérant que l’infiltrat macrophagique résulte d’un effet intrinsèque des glucocorticoïdes dans les tissus adipeux. Conclusion Ces résultats suggèrent que les glucocorticoïdes induisent une infiltration macrophagique précoce du tissu adipeux viscéral, qui est impliquée dans le développement de l’insulino-résistance.
Introduction Le transporteur intestinal d’oligopeptides PepT1 permet l’absorption de médicaments peptidomimétiques et de la majeure partie de l’apport azoté de l’alimentation. Sa régulation a été ...étudiée dans des situations physiopathologiques, comme le diabète. Il a ainsi été montré que l’insuline mais également la résistance à l’insuline contemporaine du diabète de type 2 (DT2) sont des facteurs importants de régulation de PepT1. Cependant, les effets du traitement du DT2 restent peu explorés et nous avons donc étudié l’effet de la metformine, médicament pivot dans la prise en charge de cette pathologie sur l’expression et l’activité de PepT1. Matériels et méthodes Des souris soumises à un régime hypercalorique/hyperlipidique ont été traitées pendant 7 jours par de la metformine (250 mg/kg/j, po). In vitro, des cellules Caco2 ont été traitées pendant 1–7 jours par de la metformine (1–10 mM). L’activité de PepT1 a été étudiée par mesure du Papp de 3H-Gly-Sar sur modèle d’anse jéjunale ex vivo chez les souris et in vitro sur Caco2 cultivées sur filtres Transwell® . L’expression protéique a été évaluée par Western-blot et l’expression transcriptionnelle par qRT-PCR. Résultats In vitro, la metformine inhibe l’activité de PepT1 de manière temps et concentration-dépendante, en diminuant de 50 % son expression transcriptionnelle et protéique, via le facteur 4eBP1. In vivo, l’installation du diabète/obésité induit une diminution drastique de l’activité et de l’expression de PepT1. De manière surprenante, la metformine ne modifie pas l’activité, ni l’expression de PepT1 chez les souris contrôles mais abolit la différence de Papp de la Gly-Sar et d’expression protéique de PepT1 entre les 2 groupes de régime. Discussion Ces résultats montrent que la metformine est un régulateur de PepT1 et que son action directe sur l’entérocyte est contrebalancée par son impact sur l’insuline et la leptine. D’autres études sont nécessaires afin de mieux comprendre les différents mécanismes impliqués dans cette régulation et en particulier le rôle de l’AMPK.
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