Objectifs Le dimorphisme sexuel du contrôle neuroendocrinien est visible dès la 18e semaine de développement dans l’espèce humaine et apparaît à la naissance chez le rongeur. Les études chez les ...rongeurs indiquent qu’il ne dépend pas des hormones sexuelles chez la femelle contrairement aux mâles. Afin de mieux comprendre le déterminisme du dimorphisme sexuel de la LH et de la FSH dans l’espèce humaine, nous avons comparé le transcriptome d’hypophyses de fœtus filles et garçons. Matériels et méthodes : Quatre hypophyses de fœtus filles et 5 hypophyses de fœtus garçons de 18–22 semaines ont été prélevées suite à une fausse couche tardive ou une interruption médicale de grossesse n’impliquant pas une pathologie endocrinienne. Le transcriptome a été établi par microArray. Les différences d’expression ont été confirmées par RT-qPCR. Résultats Vingt ARN non codants et 26 ARN codants sont significativement plus élevés chez la fille, dont notamment, la FSHβ, la LHβ et le récepteur de la GnRH. Soixant-dix ARN codants sont significativement plus élevés chez le garçon dont le gène ZEB2 ( SIP1 ) et 2 ARN non codants. Nous avons sélectionné le gène ZEB2 qui est connu pour inhiber les protéines SMAD, qui elles-mêmes régulent l’expression de la FSHβ . L’expression différentielle de la protéine codée par ZEB2 ainsi que sa localisation subcellulaire dans les cellules gonadotropes ont été confirmées par western blot et immunohisto/cytochimie, respectivement. Discussion Le dimorphisme sexuel de l’axe gonadotrope semble dépendre de mécanismes transcriptionnels qui impliquent le gène ZEB2 . Les mécanismes en cause sont en cours d’investigation.
Objectifs Le polyendocrine-polyneuropathie syndrome (PEPNS, OMIM #616113) est dû à une diminution de l’expression de DMXL2 qui code pour la rabconnectin-3α (rbcn-3α). Ce syndrome comprend notamment ...un déficit gonadotrope. Les premières investigations de la caractérisation moléculaire de ce déficit chez des souris invalidées pour Dmxl2 dans le cerveau (Nes-Cre;Dmxl2-/+ ) ont montré une baisse de l’expression et/ou des neurones GnRH. Néanmoins, cette baisse ne suffit pas à expliquer l’infertilité des souris Nes-Cre;Dmxl2-/+ ce qui suggère un déficit fonctionnel associé. Le but de ce travail était de caractériser ce déficit fonctionnel. Matériels et méthodes Étude du réseau GnRH chez les souris Nes-Cre;Dmxl2-/+ par rapport aux souris sauvages. Résultats Chez les souris Nes-Cre;Dmxl2-/+ , ont été observées une baisse du nombre de neurones GnRH unipolaires, de la réponse des neurones GnRH à une stimulation par Kp10, un défaut du rythme circadien du pic de LH, une augmentation importante du nombre de neurones kisspeptin dans l’aire pré-optique chez les souris males, une inversion du dimorphisme sexuel de l’expression de la tyrosine hydroxylase hypothalamique. rbcn-3α est exprimée dans les neurones GnRH ainsi qu’en contact étroit avec leurs épines dendritiques. Discussion La diminution de l’expression neuronale de la rbcn-3α entraîne un défaut majeur de la maturation des neurones GnRH ce qui a pour conséquence un défaut de la réactivation pubertaire de l’axe gonadotrope. Ce travail met en évidence le lien étroit entre synaptogenèse et initiation de la puberté.
Les mouvements en miroir (MM + ) sont fréquemment rapportés chez les patients ayant un syndrome de Kallmann (SK + ), en cas de mutation d’ANOS1 (KAL1) sur le chromosome X. Il n’a jamais été décrit de ...MM + chez les femmes ANOS1 + . L’hypothèse d’un défaut d’inhibition du faisceau pyramidal controlatéral a été proposée pour expliquer ces MM mais n’a jamais été démontrée. Objectif Tester l’hypothèse d’un défaut de décussation et de développement des voies pyramidales chez des patients SK + MM +. Méthodes Analyse génétique dans une famille comprenant 11 hommes SK + MM + et 2 femmes SK-MM + (F1). Analyse par imagerie du faisceau pyramidal par tractographie en tenseur de diffusion chez 2 hommes adultes SK + MM + ANOS1 + analyse anatomopathologique d’un fœtus ANOS1 + (ITG pour agénésie rénale bilatérale). Résultats Présence d’un réarrangement complexe d’ANOS1 (C2067-2070AGGA > TCCT ; pGlu642Alafs21) chez les hommes SK + MM + et les femmes MM + de la famille F1. Absence de décussation des faisceaux pyramidaux chez 2 patients SK + MM + ANOS1 + (mutation nonsense c.773G > A ; p.TRP258X, et c.784C > T ; p.Arg262X) Hypoplasie du faisceau pyramidal chez un fœtus ANOS1 + (c.769C > T, p.R257X). Conclusion Les mutations perte de fonction d’ANOS1 peuvent être associées à des mouvements en miroir avec transmission dominante chez les femmes. Les patients ANOS1 + avec MM ont un défaut de décussation des voies pyramidales. L’anosmine, codée par ANOS1, dont la fonction dans le développement du bulbe olfactif et la migration des neurones olfactifs était connue, participe également au développement du faisceau pyramidal.
Objectives
Rhabdomyolysis and myalgia are common conditions, and mutation in the ryanodine receptor 1 gene (RYR1) is suggested to be a common cause. Due to the large size of RYR1, however, sequencing ...has not been widely accessible before the recent advent of next‐generation sequencing technology and limited phenotypic descriptions are therefore available.
Material & Methods
We present the medical history, clinical and ancillary findings of patients with RYR1 mutations and rhabdomyolysis and myalgia identified in Denmark, France and The Netherlands.
Results
Twenty‐two patients with recurrent rhabdomyolysis (CK > 10 000) or myalgia with hyperCKemia (>1.5 × ULN) and a RYR1 mutation were identified. One had mild wasting of the quadriceps muscle, but none had fixed weakness. Symptoms varied from being restricted to intense exercise to limiting ADL function. One patient developed transient kidney failure during rhabdomyolysis. Two received immunosuppressants on suspicion of myositis. None had episodes of malignant hyperthermia. Muscle biopsies were normal, but CT/MRI showed muscle hypertrophy in most. Delay from first symptom to diagnosis was 12 years on average. Fifteen different dominantly inherited mutations were identified. Ten were previously described as pathogenic and 5 were novel, but rare/absent from the background population, and predicted to be pathogenic by in silico analyses. Ten of the mutations were reported to give malignant hyperthermia susceptibility.
Conclusion
Mutations in RYR1 should be considered as a significant cause of rhabdomyolysis and myalgia syndrome in patients with the characteristic combination of rhabdomyolysis, myalgia and cramps, creatine kinase elevation, no weakness and often muscle hypertrophy.
L’hypogonadisme hypogonadotrope congenital (CHH) est une maladie rare caractérisée par un dysfonctionnement de l’axe gonadotrope. La variabilité clinique de cette maladie rare est associée à une ...hétérogénéité génétique. En effet, au moins 40 gènes ont été décrits. L’objectif de cette étude est de caractériser les anomalies génétiques dans une cohorte française de patients atteints de CHH en utilisant la technologie NGS ciblée.
Un panel NGS de 40 gènes a été utilisé pour étudier une cohorte de 120 patients (77 hommes et 43 femmes) atteints de CHH dont 24 syndromes de Kallmann, 1 syndrome de Gordon Holmes, 1 syndrome de Woodhouse-Sakati, 1 4H-syndrome et 93 CHH idiopathiques.
Le panel NGS a permis d’identifier chez 34 patients (soit 28 % de la cohorte) un variant pathogène ou probablement pathogène dont 14 (soit 12 %) jamais décrits. Les gènes les plus mutés dans cette cohorte sont : FGFR1, CHD7, IGSF10, GNRHR, TACR4 et WDR1. Trente-et-un patients (26 %) ont plus d’un variant pathogène, probablement pathogène ou de signification inconnue dans au moins 2 gènes candidats suggérant une transmission selon un modèle oligogènique. L’analyse des CNV a permis d’identifier deux duplications du gène ANOS1 et une large délétion du gène GNRHR.
L’analyse d’un panel NGS de gènes candidats est un moyen efficace pour le diagnostic moléculaire du CHH. Elle doit néanmoins être complétée par une étude d’exome ou du génome afin de pouvoir apporter une prise en charge personnalisée aux patients ainsi qu’à leurs familles.
A new analytical model is designed to reproduce the complex modulus of asphalt concrete in cyclic dynamic tests. Instead of multiplying rheological elements with fixed parameters, only two elements ...with variable parameters are connected in parallel: the stiffness component
related to the strain and the viscosity component
related to the strain rate. They compose the VENoL (NOnLinear ViscoElastic) model. Their variations as a function of pulsation are calibrated with the Carreau-Yasuda model at a reference temperature and strain amplitude. The conversion from one temperature to another is done using the Time-Temperature Superposition Principle defined by its shift factor
. For the conversion from one strain amplitude to another (nonlinearity), the Time-Amplitude Semi-Superposition Principle is newly created, defined by two shift factors
and
. The model is calibrated with experimental data from the literature based on direct tension-compression tests. The results obtained corroborate the experiments accurately.
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