Sinteza inhibitorjev trombina z derivati 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazola v P1 delu = Synthesis of thrombin inhibitors with 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole derivatives in P1 part : diplomska naloga
Hergula, Sandi
Nas cilj je dobiti peroralno aktivne inhibitorje trombina, z zadovoljivo jakostjo, selektivnostjo in biolosko razpolozljivostjo. Trombin, kot tarèni encim za nove antikoagulante, je v èloveskem ...organizmu zelo pomemben pri ravnovesju med hemostazo in fibrinolizo. Spojina vodnica pri naèrtovanju nasihinhibitorjev trombina je bila tripeptidna sekvenca D-Phe-Pro-Arg. Za uspesno vezavo nizkomolekularnih inhibitorjev trombina so najpomembnejse interakcije z aktivnim mestom trombina, ki je sestavljeno iz proksimalnega in distalnega hidrofobnega zepa ter selektivnostnega zepa. Pri vezavi sekvence D-Phe-Pro-Arg, fenilalanin in prolin tvorita hidrofobne interakcije z distalnim in proksimalnim zepom trombina, bazièni aminokislinski ostanek arginina pa preko ionskih interakcij interagira s karboksilno skupino Asp 189v selektivnostnem zepu trombina.Pri veèini trenutno uporabljenih antikoagulantov je potrebna parenteralna aplikacija in nadzor nad koncentracijo antikoagulanta v organizmu (zaradi moznosti hudih krvavitev). Zato je potreba po peroralno aktivnih, varnih in dolgodelujoèih antikoagulantih zelo velika in raziskave na tem podroèju izjemno razsirjene. Obièajno se pojavi problem pri bioloski uporabnosti, ki pogojuje peroralno aktivnost. Nas pristop k izboljsanju bioloske uporabnosti je v zmanjsanju baziènosti P1 dela inhibitorjev. Na podlagi dosedanjih odkritij na Katedri za farmacevtsko kemijo na Fakulteti za farmacijo smo se odloèili, da si za fragment, iz katerega bo sestavljen P1 del, izberemo 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol, ki ima na mestu 2 vodik ali amino skupino,na mestu 6 pa amino ali aminometilno skupino.Za P3-P2 del smo izbrali mimetike dipeptida D-Phe-Proč pri katerih smo fenil v D-Phe-Pro v prvem primeru zamenjali s cikloheksilom, na N-terminalni konec pa pripeli benzilsulfonilno skupino. V drugem primeru smo fenil v D-Phe-Pro zamenjali z difenilom, na N terminalni konec pa pripeli metilsulfonilno skupino. Tako dobljenim inhibitorjem so na Interni kliniki v Trnovem doloèili v in vitro pogojih inhibitorne konstante za trombin in tripsin ter s tem jakost in selektivnost. Na podlagi dobljenih rezultatov testiranj inhibitorjev se je za najbolj uèinkovito in selektivno izkazala spojina 31 (Ki=7.05 M, selektivnost=17.1). Primerjava P1 delov inhibitorjev nas vodi do ugotovitve, da odstranitev amino skupine na mestu 2 ter vpeljava metilne skupine na mestu 6 vplivata na zmanjsanje jakosti in selektivnosti inhibitorjev trombina. Kljuèna pri tem je amino skupina na mestu 2, ki interagira z Asp 189 in Ala 190 trombina, kar vpliva na veèjo uèinkovitost in selektivnost, glede na ostale inhibitorje, ki amino skupine na mestu 2 nimajo.Primerjava P3-P2 delov inhibitorjev nas vodi do ugotovitve, da je ustreznejsa zamenjava fenila v D-he-Pro s cikloheksilom, na N terminalnem koncu pa je ugodno pripenjanje benzilsulfonilne skupine.
Type of material - undergraduate thesis
Publication and manufacture - Ljubljana : [Hergula S.], 2003
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
