(UL)
-
Sinteza in biološko vrednotenje heterobifunkcionalnih razgrajevalcev proteinov iz družine IAP = Synthesis and biological evaluation of heterobifunctional IAP protein degraders : Faculty of Pharmacy, University of LjubljanaRenner, RokTradicionalni pristop načrtovanja zdravilnih učinkovin je usmerjen v regulacijo aktivnosti proteinov z uporabo malih molekul z visoko afiniteto. Uporabnost takšnega pristopa omejuje potreba po ... ustreznem vezavnem mestu, ki ga okoli 80 % človeškega proteoma ne izkazuje in je posledično farmakološko nedostopen za takšne zaviralce. Rešitev lahko predstavlja nova metodologija tarčne razgradnje proteinov z uporabo heterobifunkcionalnih molekul (ang. proteolysis targeting chimeras - PROTACs), ki za svoje delovanje uporabljajo telesu endogeni mehanizem za razgradnjo proteinov. Te himerne spojine so sestavljene iz treh delov, in sicer iz liganda za ligazo E3, tarčnega proteina ter distančnika, ki ju povezuje. Njihova učinkovitost leži v mehanizmu in katalitični naravi delovanja, ki jim omogoča, da pri zelo nizkih koncentracijah s prehodnimi interakcijami s katerimkoli mestom na proteinu izzovejo njegovo razgradnjo. Zaradi tega so himerni razgrajevalci postali uporabno orodje pri farmakološki modulaciji proteoma, ki je težko dostopen preko klasičnega načrtovanja učinkovin. Narava delovanja takšnih razgrajevalcev je pritegnila tudi pozornost onkološkega zdravljenja, saj molekule PROTAC z razgradnjo proteina lažje zaobidejo določene mehanizme pridobitve odpornosti, ki predstavlja težavo mnogim zdravilnim učinkovinam na tem področju. Ena izmed pomembnih tarč v onkologiji so proteini, imenovani zaviralci apoptoze (IAP), ki so v celicah zadolženi za zaviranje celične smrti. Znanstveniki so odkrili, da se ti proteini prekomerno izražajo znotraj rakavih tkiv, kar je povezano s progresijo bolezni, slabo prognozo in nizkim odzivom na zdravljenje. Zaradi teh razlogov so proteini IAP postali zanimive tarče zdravljenja rakavih obolenj. V sklopu magistrskega dela smo sintetizirali himerni razgrajevalec, ki je vseboval med seboj povezana liganda za cereblon in IAP. Končna molekula heteroPROTAC je v testih na rakavi celični liniji multiplega mieloma MM.1S z metodo prenosa western izkazala koncentracijsko-odvisno selektivno razgradnjo predstavnika družine IAP, in sicer XIAP. Pri višjih koncentracijah smo pokazali tako razgradnjo vseh vrednotenih proteinov IAP kot tudi delno razgradnjo transkripcijskega faktorja IKZF3. Nivo ligaze cereblon je ostal tekom testiranja nespremenjen, kar priča o dejstvu, da je potekla le enostranska razgradnja proteinov IAP. Poleg metode western smo razgradnjo dokazali tudi s proteomiko, ki je pokazala statistično značilno znižanje nivoja proteina XIAP. Sintetizirana molekula himernega razgrajevalca predstavlja tako uporabno probo za raziskave vpletenosti proteinov IAP v patogenezo malignih obolenj kot tudi dobro izhodišče za nadaljnji razvoj terapevtikov.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [R. Renner], 2023Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 156447235
Author
Renner, Rok
Other authors
Sosič, Izidor |
Bricelj, Aleša
Topics
Apoptoza |
himerni razgrajevalci |
tarčna razgradnja proteinov |
cereblon |
protein IAP |
sinteza liganda |
biološko vrednotenje
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 576 RENNER ROK Sinteza 1256 IN: 0017704 |
available - reading room |
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Renner, Rok | |
Sosič, Izidor | 30816 |
Bricelj, Aleša | 53656 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: