(UL)
-
Vrednotenje zaviralcev imunoproteasoma z elektrofilnim oksatiazolonom = Evaluation of immunoproteasome inhibitors with electrophilic oxathiazolone : enoviti magistrski študij farmacijaOčko, SaraImunoproteasom je visoko učinkovit proteazni kompleks, ki se pretežno nahaja v celicah imunskega sistema, kjer sodeluje pri antigenski predstavitvi, uravnavanju izločanja citokinov in diferenciaciji ... ter proliferaciji limfocitov T. Pod vplivom vnetnih dejavnikov se lahko njegov nastanek inducira tudi v vseh ostalih celicah, kjer se vse tri katalitično aktivne beta podenote konstitutivnega proteasoma (beta1, beta2 in beta5) zamenjajo z ustreznimi homolognimi podenotami imunoproteasoma (beta1i, beta2i in beta5i). Njegovo povišano aktivnost povezujejo z nekaterimi vnetnimi, rakavimi in avtoimunskimi obolenji, zato imajo selektivni zaviralci imunoproteasoma velik terapevtski potencial pri zdravljenju teh obolenj. S tem namenom smo v sklopu magistrske naloge kot potencialne zaviralce imunoproteasoma vrednotili deset novih spojin osnovanih na elektrofilnem oksatiazolonu. Z metodami encimske kinetike smo najprej na beta5i podenoti določili IC50 vrednosti. Slednje so bile za vse spojine v območju 0,10 - 0,43 microM, pri čemer so najnižjo IC50 izkazovale spojine 55, 172 in 176. Nadalje smo preverili selektivnost zaviralcev v primerjavi z drugimi katalitično aktivnim podenotam imunoproteasoma (beta1i, beta2i) in proteasoma (beta1, beta2, beta5). Ugotovili smo, da je pri uporabi 10 microM koncentracije spojin, rezidualna aktivnost na vseh ostalih podenotah za spojine 55, 57 in 176 bila nad 60%, zato lahko sklenemo, da te spojine izkazujejo selektivno delovanje na beta5i podenoto imunoproteasoma. Spojini 55 in 172 sta imeli najnižjo IC50 za beta5i podenoto in sta hkrati dobro selektivni v primerjavi z ostalimi podenotami, zato smo se odločili, da ju še dodatno ovrednotimo. V prvem delu smo preverili ali spojini ohranita svoje zaviralne lastnosti tudi v heterogenih proteinskih sistemih. Zato smo pripravili celične lizate iz celic THP-1 in HeLa. Moč zaviranja na celičnih lizatih se je glede na izolirano beta5i podenoto zmanjšala za približno 10-krat, kar nakazuje, da so v kompleksnejših sistemih prisotni tudi drugi proteini na katere se spojini vežeta oziroma jih zavirata. Nadalje smo preverili ali te spojine uspešno prehajajo celice v in vitro pogojih. Ugotovili smo, da je rezidualna aktivnost pri 25 microM koncentraciji za spojino 55 65%, za 172 pa 74%. To kaže na slabo permeabilnost spojine preko intaktne celične membrane in potrebo po optimizaciji strukture. Ne glede na to, smo na koncu preverili ali spojine posredujejo imunomodulatorne učinke na perifernih mononuklearnih celicah (PBMC) zdravih posameznikov. PBMC-je smo aktivirali z lipopolisaharidom in preverili ali spojini vplivata na izločanje vnetnih citokinov (IL-1beta, TNFalfa, IL-8, IL-6, IL-10 in IL-12p70). Ugotovili smo, da statistično znižanje IL-6 in IL-10 povzroči le spojina 172. Podoben trend smo opazili tudi pri spojini 55, a ni bil statistično značilen. Spojine so pokazale potencial kot selektivni zaviralci beta5i podenote imunoproteasoma, ki pa bi potrebovale nadaljnjo strukturno optimizacijo, ki bi omogočila boljšo prehodnost preko celične membrane.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [S. Očko], 2019Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 4671857
Author
Očko, Sara
Other authors
Gobec, Martina, 1983-
Topics
Encimi |
Imunski sistem |
proteasom |
zaviralci imunoproteasoma |
oksatiazoloni |
encimska kinetika |
zaviralci proteasoma
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 577 OČKO SARA Vrednotenje 674 IN: 0016074 |
available - reading room |
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Očko, Sara | |
Gobec, Martina, 1983- | 32034 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: