ABSTRACT Objective To perform a comprehensive assessment of the placental aging process in small term fetuses classified as being small‐for‐gestational age (SGA) or having fetal growth restriction (FGR) through analysis of senescence and apoptosis markers. Methods This was a prospective nested case–control study of singleton pregnancies delivered at term, including 21 control pregnancies with normally grown fetuses and 36 with a small fetus classified as SGA (birth weight between the 3rd and 9th percentiles and normal fetoplacental Doppler; n = 18) or FGR (birth weight < 3rd percentile and/or abnormal cerebroplacental ratio and/or uterine artery Doppler; n = 18). Telomerase activity, telomere length (quantified by comparing the amount of amplification product for the telomere sequence (T) to that of a single copy of the gene 36B4 (S)) and RNA expression of senescence (Sirtuins 1, 3 and 6) and apoptosis (p53, p21, BAX and Caspases 3 and 9) markers (analyzed using the 2–ΔΔCt method) were determined in placental samples collected at birth and compared between the three groups. Results Compared to pregnancies with a normally grown fetus, both SGA and FGR pregnancies presented signs of accelerated placental aging, including lower telomerase activity (mean ± SD, 12.8 ± 6.6% in controls vs 7.98 ± 4.2% in SGA vs 7.79 ± 4.6% in FGR; P = 0.008), shorter telomeres (mean ± SD T/S ratio, 1.20 ± 0.6 in controls vs 1.08 ± 0.9 in SGA vs 0.66 ± 0.5 in FGR; P = 0.047) and reduced Sirtuin‐1 RNA expression (mean ± SD 2–ΔΔCt, 1.55 ± 0.8 in controls vs 0.91 ± 0.8 in SGA vs 0.63 ± 0.5 in FGR; P = 0.001) together with increased p53 RNA expression (median (interquartile range) 2–ΔΔCt, 1.07 (0.3–3.3) in controls vs 5.39 (0.6–15) in SGA vs 3.75 (0.9–7.8) in FGR; P = 0.040). FGR cases presented signs of apoptosis, with increased Caspase‐3 RNA levels (median (interquartile range) 2–ΔΔCt, 0.94 (0.7–1.7) in controls vs 3.98 (0.9–31) in FGR; P = 0.031) and Caspase‐9 RNA levels (median (interquartile range) 2–ΔΔCt, 1.21 (0.6–4.0) in controls vs 3.87 (1.5–9.0) in FGR; P = 0.037) compared with controls. In addition, Sirtuin‐1 RNA expression, telomerase activity, telomere length and Caspase‐3 activity showed significant linear trends across groups as severity of the condition increased. Conclusions Accelerated placental aging was observed in both clinical forms of late‐onset fetal smallness (SGA and FGR), supporting a common pathophysiology and challenging the concept of SGA fetuses being constitutionally small. Copyright © 2018 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd. RESUMEN Envejecimiento prematuro de la placenta en fetos pequeños para la edad gestacional y con restricción del crecimiento Objetivo Realizar una evaluación integral del proceso de envejecimiento de la placenta en fetos a término clasificados como pequeños para la edad gestacional (PEG) o con restricción del crecimiento fetal (RCF) mediante el análisis de los marcadores de senescencia y apoptosis. Métodos Este fue un estudio prospectivo de casos y controles anidados de embarazos únicos a término, que incluyó 21 embarazos de control con fetos de crecimiento normal y 36 con un feto clasificado como PEG (peso al nacer entre los percentiles 3o y 9o y Doppler fetoplacentario normal; n=18) o con RCF (peso al nacer menor del percentil 3o y/o relación cerebroplacentaria anómala y/o Doppler de la arteria uterina; n=18). La actividad de la telomerasa, la longitud de los telómeros (cuantificada comparando la cantidad de producto de amplificación para la secuencia de telómeros (T) con la de una sola copia del gen 36B4 (S)) y la expresión del ARN de la senescencia (Sirtuinas 1, 3 y 6) y los marcadores de apoptosis (p53, p21, BAX y Caspasas 3 y 9) (analizados usando el método 2–∆∆Ct) se determinaron en muestras de placenta obtenidas en el momento del nacimiento y se compararon entre los tres grupos. Resultados En comparación con los embarazos con un feto de crecimiento normal, tanto los embarazos PEG y con RCF presentaron signos de envejecimiento placentario acelerado, como una menor actividad de la telomerasa (media ± SD, 12,8 ± 6,6% en los controles frente a 7,98 ± 4,2% en PEG frente a 7,79 ± 4,6% en RCF; P=0,008), telómeros más cortos (media ± SD razón T/S, 1,20 ± 0,6 en los controles frente a 1,08 ± 0,9 en PEG frente a 0,66 ± 0,5 en RCF; P=0,047) y expresión reducida de la Sirtuina 1 en el ARN (media ± SD 2–∆∆Ct, 1,55 ± 0,8 en los controles frente a 0,91 ± 0,8 en PEG frente a 0,63 ± 0,5 en RCF; P=0,001), junto con una mayor expresión del p53 en el ARN (mediana (rango intercuartil) 2–∆∆Ct, 1,07 (0,3‐3,3) en los controles frente a 5,39 (0,6–15) en PEG frente a 3,75 (0,9–7,8) en RCF; P=0,040). Los casos de RCF presentaron signos de apoptosis, con un aumento de los niveles en ARN de la Caspasa 3 (mediana (rango intercuartil) 2–∆∆Ct, 0,94 (0,7–1,7) en los controles frente a 3,98 (0,9–31) en RCF; P=0,031) y Caspasa 9 (mediana (rango intercuartil) 2–∆∆Ct, 1,21 (0,6‐4,0) en los controles frente a 3,87 (1,5–9,0) en RCF; P=0,037) en comparación con los controles. Además, la expresión de la Sirtuina 1 en el ARN, la actividad de la telomerasa, la longitud de los telómeros y la actividad de la Caspasa 3 mostraron tendencias lineales significativas entre los grupos en función del aumento de la severidad de la anomalía. Conclusiones Se observó un envejecimiento acelerado de la placenta en ambas formas clínicas de tamaño pequeño del feto de inicio tardío (PEG y RCF), lo que apoya una fisiopatología común y pone en tela de juicio el concepto de que los fetos PEG son en pequeños por su propia condición. 摘要 足月小于胎龄儿和生长受限胎儿胎盘过早老化 目的 通过衰老和细胞凋亡标志物分析，对足月小于胎龄儿(SGA)或生长受限(FGR)胎儿的胎盘老化过程进行综合评估。 方法 这是一项对足月分娩的单胎妊娠进行的前瞻性巢式病例对照研究，研究纳入21例胎儿正常发育的对照组妊娠和36例小胎儿:SGA(出生体重介于3%和9%之间，胎儿胎盘多普勒正常；n=18)或FGR(出生体重<3%和/或脑胎盘比值异常和/或子宫动脉多普勒异常；n=18)。出生时采集胎盘标本，分别检测端粒酶活性、端粒长度(通过将端粒序列(T)的扩增产物数量与基因36B4(S)的单一拷贝扩增产物数量进行比较来量化)及衰老的RNA表达(Sirtuins 1、3、6)和细胞凋亡(p53、p21、BAX、Caspases 3、9)标志物(利用2–∆∆Ct法分析)，并在三组中进行比较。 结果 与正常发育的胎儿相比，SGA和FGR妊娠均表现出胎盘老化加速的迹象，包括降低的端粒酶活性(均数 ± 标准差，对照组12.8 ± 6.6% vs SGA组7.98 ± 4.2% vs FGR组7.79 ± 4.6%；P=0.008)、缩短的端粒(均数 ± 标准差 T/S 比值，对照组1.20 ± 0.6 vs SGA组1.08 ± 0.9 vs FGR组0.66 ± 0.5； P=0.047)及Sirtuin‐1 RNA表达减弱(均数 ± 标准差2–∆∆Ct；对照组1.55 ± 0.8 vs SGA组0.91 ± 0.8 vs FGR组0.63 ± 0.5；P=0.001)和P53 RNA表达增强(中位数(四分位数间距)2–∆∆Ct，对照组1.07(0.3–3.3) vs SGA组5.39(0.6–15)vs FGR组3.75(0.9–7.8)； P=0.040)。与对照相相比，FGR病例出现细胞凋亡迹象，并伴随caspase‐3 RNA水平升高(中位数(四分位数间距)2–∆∆Ct,，对照组0.94(0.7–1.7)vs FGR组3.98(0.9–31)；P=0.031)及caspase‐9 RNA水平升高(中位数(四分位数间距)2–∆∆Ct，对照组1.21(0.6–4.0)vs FGR组3.87(1.5–9.0)；P=0.037)。此外，随着病情的加重，Sirtuin‐1 RNA的表达、端粒酶活性、端粒长度和Caspase‐3活性在各组间呈明显的线性趋势。 结论 两种临床形式的迟发性胎小症(SGA和FGR)均出现胎盘加速老化的现象，支持共同的病理生理机制，并对SGA胎儿天生小的概念提出质疑。 This article's has been translated into Spanish and Chinese. 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