L’oncologie médicale connaît une révolution depuis l’introduction des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI) tels que les anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 et anti-PD-1. Ces derniers ont été approuvés dans plus de 23 cancers et les approches combinant les immunothérapies ont démontré une efficacité redoutable. Ces bénéfices en termes de survie s’accompagnent d’une augmentation des effets indésirables liés à l’immunité (irAEs), conséquence d’une activation excessive du système immunitaire. Les irAEs représentent un nouveau type d’auto-immunité pouvant affecter presque tous les organes, responsable d’une morbi-mortalité importante. Actuellement, il n’existe pas de biomarqueurs permettant de prédire l’incidence et la gravité de ces toxicités. Nous avons mis au point une approche innovante pour l’identification de ces biomarqueurs avant l’initiation d’un traitement combinant anti-CTLA-4 et anti-PD-1. Notre approche consiste en la stimulation immunitaire ex vivo du sang total issu de patients ayant un mélanome éligible au traitement, en utilisant la technologie des tubes TruCulture en présence d’un activateur de lymphocytes T (cytostim) et d’anticorps monoclonaux (nivolumab±ipilimumab), avant l’initiation du traitement. Les prélèvements biologiques sont analysés en utilisant la technologie LUMINEX pour l’étude du profil protéomique des surnageants et la technologie NANOSTRING pour l’étude du profil transcriptomique des cellules sanguines. Les patients sont prospectivement suivis pendant 3 mois, puis 6 mois après l’initiation du traitement. Le suivi prospectif a mis en évidence une irAE sévère chez 60 % des patients (n=15), dont 67 % avec une atteinte digestive sévère, principalement des colites. L’étude immunologique a identifié plusieurs candidats biomarqueurs, dont la chimiokine MCP-1 et les cytokines IP-10 et IFN-g, permettant de prédire l’apparition d’une irAE sévère avant même l’initiation du traitement. L’analyse transcriptomique a confirmé l’implication de ces voies de signalisation et a mis en évidence l’activation la voie des interférons chez les patients qui développeront des colites sévères, ouvrant des perspectives mécanistiques sur la genèse des irAEs. Les irAEs représentent un défi majeur pour la médecine moderne, et des travaux intensifs sont nécessaires pour comprendre le développement des irAEs et identifier des biomarqueurs permettant leurs prédictions. La stimulation ex vivo du sang total, puis l’analyse intégrée des profils immunitaires ont permis d’identifier plusieurs biomarqueurs candidats qui pourraient prédire l’apparition d’irAEs sévères ainsi que des pistes mécanistiques.