Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Sinteza in biološko vrednotenje heterobifunkcionalnih razgrajevalcev proteinov iz družine IAP = Synthesis and biological evaluation of heterobifunctional IAP protein degraders : Faculty of Pharmacy, University of LjubljanaRenner, RokTradicionalni pristop načrtovanja zdravilnih učinkovin je usmerjen v regulacijo aktivnosti proteinov z uporabo malih molekul z visoko afiniteto. Uporabnost takšnega pristopa omejuje potreba po ... ustreznem vezavnem mestu, ki ga okoli 80 % človeškega proteoma ne izkazuje in je posledično farmakološko nedostopen za takšne zaviralce. Rešitev lahko predstavlja nova metodologija tarčne razgradnje proteinov z uporabo heterobifunkcionalnih molekul (ang. proteolysis targeting chimeras - PROTACs), ki za svoje delovanje uporabljajo telesu endogeni mehanizem za razgradnjo proteinov. Te himerne spojine so sestavljene iz treh delov, in sicer iz liganda za ligazo E3, tarčnega proteina ter distančnika, ki ju povezuje. Njihova učinkovitost leži v mehanizmu in katalitični naravi delovanja, ki jim omogoča, da pri zelo nizkih koncentracijah s prehodnimi interakcijami s katerimkoli mestom na proteinu izzovejo njegovo razgradnjo. Zaradi tega so himerni razgrajevalci postali uporabno orodje pri farmakološki modulaciji proteoma, ki je težko dostopen preko klasičnega načrtovanja učinkovin. Narava delovanja takšnih razgrajevalcev je pritegnila tudi pozornost onkološkega zdravljenja, saj molekule PROTAC z razgradnjo proteina lažje zaobidejo določene mehanizme pridobitve odpornosti, ki predstavlja težavo mnogim zdravilnim učinkovinam na tem področju. Ena izmed pomembnih tarč v onkologiji so proteini, imenovani zaviralci apoptoze (IAP), ki so v celicah zadolženi za zaviranje celične smrti. Znanstveniki so odkrili, da se ti proteini prekomerno izražajo znotraj rakavih tkiv, kar je povezano s progresijo bolezni, slabo prognozo in nizkim odzivom na zdravljenje. Zaradi teh razlogov so proteini IAP postali zanimive tarče zdravljenja rakavih obolenj. V sklopu magistrskega dela smo sintetizirali himerni razgrajevalec, ki je vseboval med seboj povezana liganda za cereblon in IAP. Končna molekula heteroPROTAC je v testih na rakavi celični liniji multiplega mieloma MM.1S z metodo prenosa western izkazala koncentracijsko-odvisno selektivno razgradnjo predstavnika družine IAP, in sicer XIAP. Pri višjih koncentracijah smo pokazali tako razgradnjo vseh vrednotenih proteinov IAP kot tudi delno razgradnjo transkripcijskega faktorja IKZF3. Nivo ligaze cereblon je ostal tekom testiranja nespremenjen, kar priča o dejstvu, da je potekla le enostranska razgradnja proteinov IAP. Poleg metode western smo razgradnjo dokazali tudi s proteomiko, ki je pokazala statistično značilno znižanje nivoja proteina XIAP. Sintetizirana molekula himernega razgrajevalca predstavlja tako uporabno probo za raziskave vpletenosti proteinov IAP v patogenezo malignih obolenj kot tudi dobro izhodišče za nadaljnji razvoj terapevtikov.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [R. Renner], 2023Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 156447235
Avtor
Renner, Rok
Drugi avtorji
Sosič, Izidor |
Bricelj, Aleša
Teme
Apoptoza |
himerni razgrajevalci |
tarčna razgradnja proteinov |
cereblon |
protein IAP |
sinteza liganda |
biološko vrednotenje
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica emšf 0000000576 RENNER ROK Sinteza 0000001256 IN: 0017704 Knjižnica emšf 576 RENNER ROK Sinteza 1256 IN: 0017704 |
prosto - za čitalnico
|
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Renner, Rok | |
Sosič, Izidor | 30816 |
Bricelj, Aleša | 53656 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: