Načrtovanje in sinteza zaviralcev stresnega proteina Hsp90 z različnimi mehanizmi delovanja = Design and synthesis of heat shock protein 90 inhibitors with various mode of action : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Gradišek, Nina
Stresni protein Hsp90 kot eden najpomembnejših šaperonov odgovornih za homeostazo celic in zvitje številnih - tudi onkogenih - proteinov predstavlja pomemben dejavnik v napredovanju raka in zato ...obetavno terapevtsko tarčo. Številni neželeni učinki zaviralcev ATP-vezavnega mesta na N-končni domeni (NKD) proteina Hsp90, ki so bili tudi posledica neselektivnega zaviranja vseh njegovih štirih izoform, so vodili v razvoj zaviralcev z alternativnimi mehanizmi delovanja. Tako so začeli raziskovati selektivne zaviralce posameznih izoform Hsp90, zaviralce alosteričnega vezavnega mesta na C-končni domeni (CKD) in zaviralce medproteinskih interakcij med Hsp90 in ko-šaperonom Cdc37. V okviru eksperimentalnega dela smo na podlagi literaturnih podatkov pripravili knjižnice selektivnih zaviralcev posameznih izoform Hsp90. Na podlagi struktur selektivnih zaviralcev Hsp90β smo razvili farmakoforne modele, s katerimi smo izvedli virtualno rešetanje in nato ovrednotili dobljene virtualne zadetke na podlagi ujemanja z modelom. Nadalje smo načrtovali in sintetizirali enajst zaviralcev CKD s 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnim ogrodjem, pri čemer smo preverjali vpliv aromatskega substituenta, distančnika in substitucije na bazičnem centru na zaviralno aktivnost. Dvema znanima zaviralcema CKD Hsp90 smo nato za doseganje selektivnega zaviranja mitohondrijske izoforme Hsp90 (TRAP1) pripeli tudi trifenilfosfonijev ion (TPP+) na različnih distančnikih in opazovali spremembo aktivnosti pred in po uvedbi tega mitohondrijskega dostavnega sistema. Na koncu smo sintetizirali še šestnajst zaviralcev medproteinskih interakcij med Hsp90 in Cdc37, s katerimi smo želeli pridobiti informacije o odnosu med strukturo in delovanjem (SAR). Protirakavo delovanje zaviralcev smo vrednotili na celicah raka dojke in Ewingovega sarkoma. Rezultati celičnih testov so pri zaviralcih interakcije Hsp90-Cdc37 nakazali pomen para-substitucije za orientacijo ostalih strukturnih elementov. Pripenjanje TPP+ je po pričakovanjih izboljšalo jakost delovanja zaviralcev TRAP1. Poleg tega smo pri zaviralcih CKD Hsp90 s celičnimi testi potrdili pomen aromatskega obroča na mestu 6 (spojine 8a-d) in ustreznega distančnika do bazičnega centra (spojine 11a-d in 12-14). Najobetavnejša spojina 11b je tako zavirala rast rakave celične linije MCF-7 z IC50 = 0,43 ± 0,10 µM. Nova spoznanja magistrske naloge pomembno prispevajo k boljšemu razumevanju alosteričnega vezavnega mesta na CKD Hsp90 in predstavljajo izhodišče za nadaljnje načrtovanje tako C-končnih kot tudi selektivnih zaviralcev posameznih izoform Hsp90 in zaviralcev medproteinskih interakcij Hsp90 s Cdc37.
Vrsta gradiva - magistrsko delo
; neleposlovje za odrasle
Založništvo in izdelava - Ljubljana : [N. Gradišek], 2023
Bibliografsko gradivo je bilo uspešno dodano na polico.
Dodajanje bibliografskega gradiva na polico ni uspelo.
Gradivo je že na polici.
Trajna povezava
URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto
Faktor vpliva
Izdaja
Kategorija
Razvrstitev
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Izberite knjižnično izkaznico:
Baze podatkov,
v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov
Področje
Leto
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev
Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Citiranje
Funkcionalnost trenutno ni na voljo. Prosimo, poskusite kasneje.
