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BCR-ABL酪氨酸激酶区突变检测实验室规范中国专家共识(2015年版)
秦亚溱
中华血液学杂志,
2015, Letnik:
36, Številka:
11
Journal Article
慢性髓性白血病(CML)及部分急性淋巴细胞白血病(ALL)具有标志性的细胞遗传学异常——t(9;22)(q34;q11)形成的Ph染色体,分子水平形成BCR-ABL融合基因,导致ABL酪氨酸激酶处于持续活化状态。伊马替尼等ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已成为CML一线治疗及Ph^+ALL治疗方案的重要组成,大部分患者能够获得满意疗效,但是仍有部分患者发生原发或继发耐药,BCR-ABL酪氨酸激酶区突变是耐药的主要机制。直接测序法是当前临床工作中ABL突变检测的常规方法,其结果是指导临床治疗的主要指标。为了实现实验室检测标准化,保证结果准确可靠,现根据BCR-ABL酪氨酸激酶区突变室间比对过程暴露的问题制定检测规范。各实验步骤分述如下。
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血液恶性肿瘤诊断现状与挑战
秦亚溱 黄晓军
中华血液学杂志,
2015, Letnik:
36, Številka:
12
Journal Article
血液恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的重大疾病。随着新技术的发明应用,其总体诊断水平得以明显提高,伴随着新药的临床应用,治疗水平明显进步。科学而有效地应用各项诊断指标,使其在治疗中发挥最佳指导作用是当前血液恶性肿瘤领域面临的挑战。
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真实世界中单中心慢性髓性白血病患者停药状况分析
于露 秦亚溱 江倩
中华血液学杂志,
2017, Letnik:
38, Številka:
9
Journal Article
目的探讨真实世界中慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)停药状况,分析停药原因及相关因素,以及目前中国CML患者追求无治疗缓解(TFR)的可能性。方法回顾性分析2013年1月至2016年8月在北京大学人民医院就诊的非临床试验的CML—CP患者病例资料。结果共收集662例服用TKI的CML-CP患者的临床资料,TKI治疗后中位随访时间为26(3—187)个月,187例(28.2%)患者曾中断TKI治疗/〉2周,原因包括:血液学不良反应108例(57.8%)、非血液学不良反应57例(30.4%)、经济困难47例(25.1%)和其他13例(7.0%)。多因素分析显示,女性、年龄I〉40岁、无共存疾病、诊断距TKI治疗间隔〉16个月、曾更换TKI和来自外院与因血液学不良反应停药显著相关;女性和来自外院与因非血液学不良反应停药显著相关;曾更换TKI、目前服用仿制品和来自外院与因经济困难而停药显著相关。因血液学、非血液学不良反应和经济困难停药的患者完全细胞遗传学反应率显著低于未停药患者(P值分别为〈0.001、0.025、〈0.001),因血液学不良反应和经济困难停药的患者完全分子学反应(CMR)率显著低于未停药患者(P值均〈0.001)。因血液学不良反应和经济困难停药的患者4年无疾病进展生存率显著低于未停药患者(P值分别为〈0.001、0.023)。7例持续获得CMR后停药的患者中,5例在停药后3(2~32)个月BCR.ABL融合基因转阳。来自外院的39例持续为BCR-ABL阴性的患者中,21例(53.8%)北京大学人民医院检测BCR—ABL为阳性。结论真实世界中,TKI治疗中停药的原因半数为TKI相关血液学不良反应,因非血液学不良反应和经济困难停药者各约占1/4。因血液学不良反应和经济困难停药与不良的治疗结果相关。中国CML患者的治疗现状,距离停药标准尚有很大差距。
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尼洛替尼与伊马替尼一线治疗初发慢性髓性白血病患者的比较研究
于露; 秦亚溱; 赖悦云 ...
中华血液学杂志,
2019, Letnik:
40, Številka:
12
Journal Article
目的 比较尼洛替尼与伊马替尼一线治疗初发慢性髓性白血病(CML)慢性期(CP)患者的细胞遗传学和分子学反应获得率、预后及血液学不良反应的差异.方法 回顾性分析2006年1月至2018年12月诊治的初诊且尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗的CML-CP患者的连续病例资料.结果 ...
共524例患者纳入研究,其中伊马替尼治疗组439例(83.8%),尼洛替尼治疗组85例(16.2%).与伊马替尼组相比,尼洛替尼组患者更为年轻(P=0.019),Sokal积分中/高危患者(P< 0.001)、WBC≥100× 109/L (P< 0.001)、HGB<120 g/L(P<0.001)、骨髓原始细胞(P=0.026)、脾脏可触及肿大(P<0.001)比例显著增高,诊断距服用TKI时间显著延长(P=0.003).中位治疗57(3~ 153)个月,与伊马替尼组相比,尼洛替尼组患者更快、更高比例获得完全细胞遗传学反应(CCyR) (P=0.011)、主要分子学反应(MMR) (P=0.001)和分子学反应4.5(MR4.5)(P=0.046).两组间6年无治疗失败生存(FFS)、无疾病进展生存(PFS)和总生存(OS)率差异均无统计学意义(P>0.05).多因素分析显示,服用伊马替尼是获得CCyR(OR=0.6,95% CI0.5~0.8,P=0.001)、MMR(OR=0.6,95% CI 0.5 ~ 0.8,P=0.001)和MR45 (OR=0.6,95% CI 0.5~0.9,P=0.032)的不利因素,并与较差的FFS(OR=1.9,95%CI 1.0~3.4,P=0.041)显著相关.Sokal中/高危与较低的细胞遗传学和分子学反应获得率和较差的FFS、PFS、OS相关.此外,男性、诊断时WBC ≥100×109/L或HGB< 120 g/L也与较低的细胞遗传学和分子学反应获得率和(或)较差的FFS显著相关.严重的白细胞减少和血小板减少与药物种类无关.结论 对于初诊CML-CP患者,与伊马替尼相比,尼洛替尼一线治疗能够更快、更早地获得细胞遗传学反应和深层分子学反应,并显著改善FFS.
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慢性髓性白血病患者服用酪氨酸激酶抑制剂期间发生的严重血液学不良反应及其对治疗反应的影响
于露; 秦亚溱; 赖悦云 ...
中华血液学杂志,
2019, Letnik:
40, Številka:
4
Journal Article
目的 评估慢性髓性白血病(CML)初诊患者酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗中严重的白细胞和(或)血小板减少的发生率、相关因素及其对治疗反应及生存的影响.方法 回顾性分析2001年1月至2018年1月诊治的初诊CML慢性期(CP)或加速期(AP)连续病例资料.结果 共收集855例患者的数据,其中523例(61.2%)为男性,中位年龄39(14~ ...
87)岁.CP患者744例(87.0%),AP患者111例(13.0%).一线服用伊马替尼749例(87.6%),尼洛替尼93例(10.9%),达沙替尼13例(1.5%).137例(16.0%)在中位1.0(0.1~7.0)个月时发生≥3级白细胞和(或)血小板减少,持续0.6(0.3~6.5)个月.多因素分析显示,女性(OR=1.5,95%CI 1.0~2.2,P=0.033)、诊断时WBC≥100×109/L(OR=1.9,95%CI 1.3~2.8,P=0.001)、CP-Sokal高危(OR=2.2,95%CI 1.2~3.9,P=0.005)和原始细胞增多型AP(OR=5.1,95%CI 1.9 ~ 13.3,P=0.001)与≥3级白细胞和(或)血小板减少的发生显著相关.与未发生≥3级白细胞和(或)血小板减少相比,发生≥3级白细胞和(或)血小板减少且停药>2周与较低的完全细胞遗传学反应率(OR=0.4,95%CI 0.3~0.6,P<0.001)显著相关;发生≥3级白细胞和(或)血小板减少,无论停药是否>2周,均与较低的主要分子学反应率(OR=0.3,95% CI 0.2~ 0.5,P< 0.001;OR=0.7,95%CI 0.5~1.0,P=0.036)和MR4.5率(OR=0.2,95% CI 0.1 ~0.5,P=0.002;OR=0.7,95%CI 0.4~ 1.1,P=0.110)相关,但不影响疾病进展和生存.结论 严重的白细胞和(或)血小板减少是TKI治疗中常见的不良反应,女性、诊断时WBC≥100× 109/L和CP-Sokal高危、原始细胞增多型AP是严重的白细胞和(或)血小板减少发生的高危人群.发生严重的白细胞和(或)血小板减少降低了TKI治疗中的细胞遗传学和分子学反应率.
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慢性髓性白血病患者酪氨酸激酶抑制剂治疗中发生的Ph阴性髓系肿瘤
袁婷; 王晓燕; 赖悦云 ...
中华血液学杂志,
2019, Letnik:
40, Številka:
7
Journal Article
目的 探讨Ph阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)患者在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗中出现Ph阴性克隆性染色体异常(CCA/Ph-)后发生Ph-骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病(MDS/AML)患者的临床特征.方法 回顾性分析2001年5月至2017年12月收治的出现CCA/Ph-的CML患者资料.结果 ...
共收集63例在TKI治疗过程中检出CCA/Ph-的Ph+CML患者,其中7例发生Ph-MDS/AML,56例疾病稳定.与疾病稳定组相比,首次检出CCA/Ph-时,Ph-MDS/AML组患者血红蛋白(P=0.007)和PLT(P=0.006)水平更低,外周血原始细胞比例(P<0.001)更高;当发生MDS或AML时,Ph-MDS/AML组患者的CCA/Ph-以"-7"为主(5/7,71.4%),而Ph-疾病稳定组以"+8"为多见(32/56,57.1%).Ph-MDS/AML组患者总体预后不良,而Ph-疾病稳定组多数CCA/Ph-持续存在或有变化,大部分患者分子学反应良好,疾病稳定.结论 CML患者接受TKI治疗中,少数会发生CCA/Ph-,其中大部分病情稳定,极少数会发生Ph-MDS/AML.当出现不明原因血细胞减少或CCA/Ph-为"-7"时,应重视外周血涂片、骨髓细胞遗传学和骨髓细胞形态学检测.
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慢性髓性白血病患者的生育和疾病结局
窦雪琳; 秦亚溱; 石红霞 ...
中华血液学杂志,
2019, Letnik:
40, Številka:
12
Journal Article
目的 报道服用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的男性慢性髓性白血病(CML)患者配偶和女性妊娠期诊断CML患者的生育和疾病结局.方法 将1998年7月至2018年2月确诊并服用TKI治疗的男性CML患者及2009年10月至2018年2月期间妊娠期诊断CML的女性患者纳入研究.采用收集病历资料、问卷调查和门诊及电话随访方式收集患者疾病和生育相关信息.结果 ...
共收集服用TKI期间配偶妊娠的49例男性CML患者数据,其配偶初次受孕前,男性患者服用伊马替尼34例、尼洛替尼9例、达沙替尼6例,配偶受孕时,患者中位年龄为32(25~48)岁,TKI治疗时间为36(0.2~198)个月,除1例在仅获得完全血液学反应状态下为备孕而停药1年患者发生疾病进展外,其余48例男性患者均处于疾病稳定状态.所有男性患者的配偶共妊娠61次,生产55例婴儿,早产1例、生产低体重儿2例,其中1例合并尿道下裂,出生后行手术修复,其余均为足月健康婴儿.共收集18例女性妊娠期诊断CML的患者数据,2例自然流产,2例人工流产,14例分娩健康婴儿,未见先天畸形,确诊CML至开始TKI(伊马替尼15例,尼洛替尼3例)治疗时间为4(0.3~ 16)个月,中位随访45(7~ 114)个月,5年完全分子学反应、主要分子学反应、分子学反应4.5(MR4 5)获得率分别为88.9%、85.3%和35.1%,5年无失败生存、无进展生存和总生存率分别为64.2%、90.9%和90.9%,所有婴儿均正常发育.结论 男性CML患者服用TKI对生育结局无不良影响,应避免盲目停药备孕.TKI时代,女性妊娠合并CML患者生育和疾病结局良好.
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BCR-ABL突变检测指导下的达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓性白血病疗效分析
江倩 秦亚溱 赖悦云 江浩 石红霞
中华血液学杂志,
2016, Letnik:
37, Številka:
1
Journal Article
目的探讨在BCR—ABL突变检测指导下选用达沙替尼治疗伊马替尼耐药慢性髓性白血病(CML)患者的有效性。方法83例伊马替尼耐药和39例伊马替尼与尼洛替尼均耐药的CML患者,持续口服达沙替尼,其中慢性期(CP)55例,加速期(AP)21例,急变期(BP)46例。达沙替尼治疗前,经BCR—ABL突变筛查,除外具有对达沙替尼高度耐药突变类型(T315I/A、F317L/V/C和V299L)的患者。定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应,评估疾病进展和生存情况。当发生达沙替尼治疗失败时检测BCR.ABL突变。结果CP患者中,完全血液学反应(cHR)率为92.7%,完全细胞遗传学反应(CCyR)率为53.7%,主要分子学反应(MMR)率为29.6%,MR4.5率为14.8%,4年疾病无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为84.4%和89.5%。AP患者中,血液学反应(HR)率和CCyR率分别为81.0%和35.0%,3年PFS率和OS率分别为56.1%和59.3%。BP患者中,HR率和CCyR率分别为63.0%和21.4%,1年PFS率和OS率分别为43.6%和61.8%。达沙替尼作为二线和三线酪氨酸激酶抑制剂时,治疗反应相似。当发生达沙替尼治疗失败时,75例患者中37例(48.7%)检出新突变,T315I最为多见(59.5%)。达沙替尼治疗前存在突变的患者与无突变患者相比,治疗反应、PFS和OS差异均无统计学意义,但当出现达沙替尼耐药时,发生新突变的可能性显著增高(65.7%对34.1%,P=-0.006)。结论达沙替尼可以有效治疗伊马替尼耐药或伊马替尼与尼洛替尼均耐药的CML各期患者,CP和AP患者疗效持久。达沙替尼治疗前BCR-ABL突变筛查及治疗中突变监测非常重要。
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