Genome-wide association studies (GWAS) have uncovered many genetic risk loci for psoriasis, yet many remain uncharacterised in terms of the causal gene and their biological mechanism in disease. This ...is largely a result of the findings that over 90% of GWAS variants map outside of protein-coding DNA and instead are enriched in cell type- and stimulation-specific gene regulatory regions.
Here, we use a disease-focused Capture Hi-C (CHi-C) experiment to link psoriasis-associated variants with their target genes in psoriasis-relevant cell lines (HaCaT keratinocytes and My-La CD8+ T cells). We confirm previously assigned genes, suggest novel candidates and provide evidence for complexity at psoriasis GWAS loci. For one locus, uniquely, we combine further epigenomic evidence to demonstrate how a psoriasis-associated region forms a functional interaction with the distant (> 500 kb) KLF4 gene. This interaction occurs between the gene and active enhancers in HaCaT cells, but not in My-La cells. We go on to investigate this long-distance interaction further with Cas9 fusion protein-mediated chromatin modification (CRISPR activation) coupled with RNA-seq, demonstrating how activation of the psoriasis-associated enhancer upregulates KLF4 and its downstream targets, relevant to skin cells and apoptosis.
This approach utilises multiple functional genomic techniques to follow up GWAS-associated variants implicating relevant cell types and causal genes in each locus; these are vital next steps for the translation of genetic findings into clinical benefit.
Pharmacologic inhibition of epigenetic enzymes can have therapeutic benefit against hematologic malignancies. In addition to affecting tumor cell growth and proliferation, these epigenetic agents may ...induce antitumor immunity. Here, we discovered a novel immunoregulatory mechanism through inhibition of histone deacetylases (HDAC). In models of acute myeloid leukemia (AML), leukemia cell differentiation and therapeutic benefit mediated by the HDAC inhibitor (HDACi) panobinostat required activation of the type I interferon (IFN) pathway. Plasmacytoid dendritic cells (pDC) produced type I IFN after panobinostat treatment, through transcriptional activation of IFN genes concomitant with increased H3K27 acetylation at these loci. Depletion of pDCs abrogated panobinostat-mediated induction of type I IFN signaling in leukemia cells and impaired therapeutic efficacy, whereas combined treatment with panobinostat and IFNα improved outcomes in preclinical models. These discoveries offer a new therapeutic approach for AML and demonstrate that epigenetic rewiring of pDCs enhances antitumor immunity, opening the possibility of exploiting this approach for immunotherapies.
We demonstrate that HDACis induce terminal differentiation of AML through epigenetic remodeling of pDCs, resulting in production of type I IFN that is important for the therapeutic effects of HDACis. The study demonstrates the important functional interplay between the immune system and leukemias in response to HDAC inhibition. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1397.
La actividad física regular conlleva muchos beneficios para la salud, pero los aspectos técnicos y organizativos de las intervenciones centradas en la mejora de actividad física saludable son ...raramente difundidas. El objetivo de este trabajo es justificar y describir los protocolos del Programa Caminem (andemos). Este estudio pragmático de prescripción de ejercicio físico desde centros de atención primaria valora su aplicabilidad, una intervención más intensiva que el mero consejo sobre actividad física, basado en los principios del entrenamiento deportivo y en el marco de las cinco “as”, 5A (en inglés), de promoción de la salud. La aplicabilidad se evaluará mediante el marco RE-AIM, que contempla variables a nivel individual y de centro (representatividad y alcance, eficacia o efectividad, adopción, implementación y mantenimiento). Pacientes con enfermedades crónicas no transmisibles que visiten su centro de atención primaria podrán participar en el programa de ejercicio aeróbico de intensidad moderada durante 12 meses, asesorados por especialistas en ejercicio físico. Caminem podría servir como ejemplo de un programa de ejercicio físico con evidencia basada en la práctica, llevado a cabo en un contexto real, además de poder comparar sus resultados con otras intervenciones. El equipo interdisciplinario y los protocolos detallados de la intervención son las piedras angulares que pueden servir para llevar a cabo este programa en otros contextos.
L’activitat física regular comporta molts beneficis per a la salut, però els aspectes tècnics i organitzatius de les intervencions centrades en la millora d’activitat física saludable són rarament ...difoses. L’objectiu d’aquest treball és justificar i descriure els protocols del Programa Caminem. Aquest estudi pragmàtic de prescripció d’exercici físic des de centres d’atenció primària valora la seva aplicabilitat, una intervenció més intensiva que el mer consell sobre activitat física, basat en els principis de l’entrenament esportiu i en el marc de les cinc “as”, 5As (en anglès), de promoció de la salut. L’aplicabilitat s’hi avaluarà mitjançant el marc RE-AIM, que contempla variables a nivell individual i de centre (representativitat i abast, eficàcia o efectivitat, adopció, implementació i manteniment). Pacients amb malalties cròniques no transmissibles que visitin el seu centre d’atenció primària podran participar en el programa d’exercici aeròbic d’intensitat moderada durant 12 mesos, assessorats per especialistes en exercici físic. El Caminem podria servir com a exemple d’un programa d’exercici físic amb evidència basada en la pràctica, portat a terme en un context real, a més de poder comparar els seus resultats amb altres intervencions. L’equip interdisciplinari i els protocols detallats de la intervenció són les pedres angulars que poden servir per dur a terme aquest programa en altres contextos
Se ha generado un amplio consenso según el cual el aprendizaje basado en problemas permite promover mayores capacidades individuales para “aprender cómo aprender”, algo que nuestros estudiantes van a ...precisar en su aprendizaje futuro a lo largo de su vida profesional. En el análisis de los datos del caso desarrollado hemos pretendido encontrar argumentos sobre este consenso. Hemos analizado el grado de interés y de motivación para implicarse activamente los estudiantes en el desarrollo de una materia de Derecho, en formato de “proyecto”, y hemos visto el tipo de aprendizaje con el que se orientaron en este desarrollo así como el tipo de autorregulación que desempeñaron a lo largo de su proceso de estudio. Finalmente, se ofrecen tres tipos de argumentos que deberían ser considerados para diseminar propuestas como la que comentamos.
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