For the first time, we describe highly selective homogeneous iridium‐catalyzed hydrogen isotope exchange (HIE) of unactivated C(sp3) centers in aliphatic amides. When using the commercially available ...Kerr catalyst, the HIE with a series of common antibody–drug conjugate (ADC) linker side chains proceeds with high yields, high regioselectivity, and with deuterium incorporation up to 99 %. The method is fully translatable to the specific requirements of tritium chemistry and its effectiveness was demonstrated by direct tritium labelling of a maytansinoid. The scope of the method can be extended to simple amino acids, with high HIE activity observed for glycine and alanine. In di‐ and tripeptides, a very interesting protecting‐group‐dependent tunable selectivity was observed. DFT calculations gave insight into the energies of the transition states, thereby explaining the observed selectivity and the influence of the amino acid protecting groups.
Verfügbar in HD: Ein dirigierter hochselektiver Ir‐katalysierter Wasserstoffisotopen‐Austausch (HIE) an nichtaktivierten C(sp3)‐Positionen in aliphatischen Amiden ist eine leistungsfähige neue Methode zur Deuterium‐ oder Tritium‐Markierung komplexer Wirkstoffkandidaten und Glycine mit abstimmbarer Selektivität.
Wasserstoffisotope sind einzigartige Werkzeuge zur Identifizierung und Erforschung biologischer oder chemischer Vorgänge. Wasserstoffisotopenmarkierungen erlauben den spurlosen und direkten Einbau ...einer zusätzlichen Masseneinheit oder eines radioaktiven Markers in ein organisches Molekül, und dies praktisch ohne Änderungen der chemischen Struktur, der physikalischen Eigenschaften oder der biologischen Aktivität. Die Verwendung von deuteriummarkierten Isotopologen zur Untersuchung der spezifischen massenspektrometrischen (MS) Muster, die von Gemischen biologisch relevanter Moleküle hervorgerufen werden, ermöglicht eine drastische Vereinfachung der Analyse. Solche Methoden ermöglichen nun tiefe Einblicke in einen großen, kontinuierlich anwachsenden Bereich von Anwendungen in den Biowissenschaften und darüber hinaus. Speziell Tritium (3H) wird zunehmend eingesetzt, insbesondere in der pharmazeutischen Wirkstoffsuche. Aufwand und Kosten der Synthese markierter Verbindungen werden durch die hohe Empfindlichkeit der Analyse und hohe Zuverlässigkeit der erhaltenen Daten mehr als ausgeglichen. In diesem Aufsatz werden Fortschritte bei der Verwendung von Wasserstoffisotopen in den Biowissenschaften beschrieben.
Wasserstoffisotope sind einzigartige Hilfsmittel für die Identifizierung und Erforschung biologischer und chemischer Prozesse. Dieser Aufsatz beschreibt die Fortschritte bei der Anwendung von Wasserstoffisotopen in vielfältigen Disziplinen der Biowissenschaften.
Abstract
Die vielfältigen Anwendungen der Wasserstoffisotope (Deuterium, D, und Tritium, T) in den physikalischen und Biowissenschaften erfordern unterschiedliche Methoden für deren Einführung in ...verschiedenste molekulare Architekturen. In diesem Aufsatz beschreiben wir die neuesten Fortschritte bei der synthetischen C‐H‐Funktionalisierung für den Wasserstoffisotopenaustausch.
Well‐defined ruthenium(II) biscarboxylate complexes enabled selective ortho‐deuteration with weakly‐coordinating, synthetically useful carboxylic acid with outstanding levels of isotopic labeling. ...The robust nature of the catalytic system was reflected by a broad functional group tolerance in an operationally‐simple manner, allowing the isotope labeling of challenging pharmaceuticals and bioactive heterocyclic motifs. The synthetic power of our method was highlighted by the selective tritium‐labeling of repaglinide, an antidiabetic drug, providing access to defined tritium labeled therapeutics.
Hand in hand: Isotopic labeling by ruthenium(II)‐catalyzed C−H activation via weak coordination enabled late‐stage drug diversification for deuteration and tritiation.
New trends and methods for carbon isotope chemistry Derdau, Volker; Lawrie, Ken
Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals,
November 2018, 2018-11-00, 20181101, Letnik:
61, Številka:
13
Journal Article
Abstract
Site‐selective incorporation of deuterium into biologically active compounds is of high interest in pharmaceutical industry. We present a mild and environmentally benign metal‐free method ...for the remote selective radical C−H monodeuteration of aliphatic C−H bonds in various amides with inexpensive heavy water (D
2
O) as the deuterium source. The method uses the easily installed N‐allylsulfonyl moiety as an N‐radical precursor that generates the remote C‐radical via site‐selective 1,5‐ or 1,6‐hydrogen atom transfer (HAT). Methyl thioglycolate, that readily exchanges its proton with D
2
O, serves as the radical deuteration reagent and as a chain‐carrier. The highly site‐selective monodeuteration has been applied to different types of unactivated
sp
3
‐C−H bonds and also to the deuteration of C−H bonds next to heteroatoms. The potential utility of this method is further demonstrated by the site‐selective incorporation of deuterium into natural product derivatives and drugs.
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