Neonatal mortality in small ruminant livestock has remained stubbornly unchanging over the past 40 years, and represents a significant loss of farm income, contributes to wastage and affects animal ...welfare. Scientific knowledge about the biology of neonatal adaptation after birth has been accumulating but does not appear to have had an impact in improving survival. In this paper, we ask what might be the reasons for the lack of impact of the scientific studies of lamb and kid mortality, and suggest strategies to move forward. Biologically, it is clear that achieving a good intake of colostrum, as soon as possible after birth, is crucial for neonatal survival. This provides fuel for thermoregulation, passive immunological protection and is involved in the development of attachment between the ewe and lamb. The behaviour of the lamb in finding the udder and sucking rapidly after birth is a key component in ensuring sufficient colostrum is ingested. In experimental studies, the main risk factors for lamb mortality are low birthweight, particularly owing to poor maternal nutrition during gestation, birth difficulty, litter size and genetics, which can all be partly attributed to their effect on the speed with which the lamb reaches the udder and sucks. Similarly, on commercial farms, low birthweight and issues with sucking were identified as important contributors to mortality. In epidemiological studies, management factors such as providing assistance with difficult births, were found to be more important than risk factors associated with housing. Social science studies suggest that farmers generally have a positive attitude to improving neonatal mortality but may differ in beliefs about how this can be achieved, with some farmers believing they had no control over early lamb mortality. Facilitative approaches, where farmers and advisors work together to develop neonatal survival strategies, have been shown to be effective in achieving management goals, such as optimising ewe nutrition, that lead to reductions in lamb mortality. We conclude that scientific research is providing useful information on the biology underpinning neonatal survival, such as optimal birthweights, lamb vigour and understanding the importance of sufficient colostrum intake, but the transfer of that knowledge would benefit from an improved understanding of the psychology of management change on farm. Developing tailored solutions, on the basis of adequate farm records, that make use of the now substantial body of scientific literature on neonatal mortality will help to achieve lower neonatal mortality.
To demonstrate non-inferiority of vildagliptin compared with gliclazide, as an add-on therapy, in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin in a 52-week, randomized, ...double-blind, active-controlled study.
Patients receiving a stable dose of metformin (> or = 1500 mg) were randomized (1 : 1) to receive vildagliptin (50 mg twice daily; n = 513) or gliclazide (up to 320 mg/day; n = 494).
Non-inferiority of vildagliptin was demonstrated (95% confidence interval -0.11%, 0.20%) with a mean change (se) from baseline glycated haemoglobin (HbA(1c)) (approximately 8.5% in both groups) to a 52-week endpoint of -0.81% (0.06) with vildagliptin and -0.85% (0.06) with gliclazide. Although a similar proportion of patients reached HbA(1c) < 7.0%, the total number of hypoglycaemic events was lower in the vildagliptin group (6 vs. 11 events). Vildagliptin was non-inferior (margin 0.6 mmol/l) to gliclazide in reducing fasting plasma glucose (1.31 vs. 1.52 mmol/l, P = 0.257). The overall incidence of any adverse events was similar in both groups (approximately 61%), but the number of serious adverse events was higher in the gliclazide group (8.7 vs. 6.7%). The number of patients who discontinued as a result of an unsatisfactory effect was higher in the vildagliptin group (n = 22 vs. 13, respectively) compared with gliclazide, but vildagliptin did not induce weight gain.
In patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin, addition of vildagliptin provided similar HbA(1c)-lowering efficacy compared with gliclazide after 52 weeks of treatment. Although both treatments were well tolerated, vildagliptin-treated patients had fewer hypoglycaemic events and did not gain weight.
Introduction Les céramides, espèces lipidiques synthétisées principalement à partir d'acides gras saturés, ont un rôle délétère pour la sensibilité à l'insuline et participent à la physiopathologie ...du diabète de type 2. Différentes espèces de céramides existent en fonction de l'acide gras ajouté lors de leur synthèse. L'objectif de notre étude a été de comparer les concentrations de céramides plasmatiques entre des patients diabétiques de type 1 (DT1), de type 2 (DT2) et des volontaires sains et de rechercher si ces concentrations sont associées à différents paramètres cliniques ou métaboliques (équilibre glycémique, insulinorésistance, inflammation,…). Patients et Méthodes 90 patients DT2, 38 patients DT1 et 8 volontaires sains ont été inclus dans cette étude. Les céramides totales et leurs différentes espèces (14 espèces au total) ont été dosées dans le plasma par spectrométrie de masse. Résultats De manière intéressante, la répartition des différentes espèces de céramides dans le plasma en fonction de leur concentration est la même dans les 3 groupes. Cependant, les céramides 14:0, 16:0, 18:0, 20:0 et 21:0 sont plus abondantes dans le plasma chez les patients DT2 par rapport aux patients DT1 ( p < 0,001). Dans le groupe de patients DT1, les concentrations de plusieurs espèces de céramides sont corrélées à l'hémoglobine glyquée(r = 0,48, p = 0,02), la CRPus(r = 0,33, p = 0,04), l'adiponectine(r = 0,38, p = 0,04), à la stéatose évaluée par le SteatoTest®(r = 0,42, p = 0,01). Les concentrations des céramides 14:0, 16:0, 19:0 et 21:0 sont associées à la présence d'une neuropathie ( p = 0,02). Dans nos 2 groupes de patients diabétiques, aucune association n'existe entre les concentrations de céramides et l'IMC, la dose totale d'insuline (DT1), l'indice HOMA-IR (DT2). Conclusions Les concentrations de céramides 14:0, 16:0, 18:0 et 20:0 connues comme étant délétères sur le plan métabolique sont plus élevées chez les patients DT2 par rapport aux patients DT1. Cela suggère une association entre les céramides plasmatiques et la résistance à l'insuline. Chez les patients DT1, les céramides plasmatiques semblent associées à la stéatose hépatique, l'inflammation, l'équilibre glycémique, les concentrations d'adiponectine et à la neuropathie périphérique.
Introduction Chez les patients diabétiques de type 2 (DT2), l'insuline basale (IB) est généralement initiée après échec d'une combinaison de traitements hypoglycémiants oraux qui sont souvent ...poursuivis en association à l'insuline. Peu d'études se sont intéressées au traitement le plus approprié, en association à la metformine, lors de l'instauration du traitement par IB. Patients et Méthodes É tude pilote, randomisée, contrôlée, prospective, de 24 semaines (NCT01871558). Des patients DT2 insuffisamment contrôlés (7 % < HbA1c ≤ 9 %) malgré une bithérapie par metformine et sulfamides ou glinides (insulinosécrétagogues, IS) depuis plus de 3 mois et chez qui une IB devait être instaurée, ont été randomisés en 2 groupes : IB + IS + metformine inchangée et IB + vildagliptine + metformine. L'objectif était de déterminer l'incidence des hypoglycémies à 12 et 24 semaines mais aussi l'efficacité. Résultats 42 patients randomisés : 55 % d'hommes, âge moyen 64 ans, IMC moyen 30 kg/m2 , durée moyenne du DT2 de 12 ans, HbA1c moyenne initiale 8,2 % dans les 2 groupes. Un tiers des patients avaient au moins une complication du diabète. Malgré une diminution similaire de l'HbA1c à 24 semaines (7,2 versus 7,4 % dans les groupes vildagliptine et IS respectivement), et une titration de l'IB plus importante dans le groupe IS versus vildagliptine (dose initiale 10 unités/j, augmentée à 29 et 18 unités/j à 12 semaines respectivement), l'incidence de tous les épisodes d'hypoglycémies était moindre dans le groupe vilda-glipine versus le groupe IS, à 12 comme à 24 semaines (32 événements chez 7 patients versus 120 événements chez 13 patients). Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. Un seul épisode d'hypoglycémie, dans le groupe IS, a conduit à une sortie d'étude. Globalement une proportion plus importante de patients a atteint l'objectif d'HbA1c ≤ 7 % sans hypoglycémie confirmée dans le groupe vildagliptine versus IS (47,4 % versus 11,8 %, p = 0,021). Conclusions Cette étude suggère que la bithérapie metformine/vildagliptine est une bonne option thérapeutique lors de l'initiation d'un traitement par IB pour limiter la fréquence des épisodes hypoglycémiques tout en permettant un bon contrôle glycémique.
Summary
Immune checkpoint inhibitors are now the standard of care in the treatment of several types of cancer. Cutaneous immune‐related adverse events (irAEs) are usually of low grade and reversible, ...while endocrine irAEs are generally irreversible and managed with hormone replacement therapy. We report a 47‐year‐old patient, treated with the anti‐programmed cell death (PD)1 antibody pembrolizumab for a metastatic melanoma, who developed severe lipodystrophy after 10 months of treatment, characterized by the loss of subcutaneous fat tissue, central obesity and insulin resistance with a decreased leptin level. Histological analysis of a cutaneous biopsy revealed subcutaneous fat cell destruction associated with oedema, the presence of lipophages, and a CD3+ lymphocytic infiltrate involving the panniculus. This led to the diagnosis of anti‐PD‐1‐induced acquired generalized lipodystrophy, after ruling out differential diagnoses (i.e. genetic and systemic autoimmune diseases). No corticosteroids were introduced considering the high risk of inducing severe metabolic complications, and pembrolizumab was discontinued as complete response of the melanoma was achieved. However, after 12 months of follow‐up, lipodystrophy and its severe metabolic complications are still ongoing.
What's already known about this topic?
Anti‐programmed cell death (PD)1 agents are now a standard of care in the treatment of several cancers, including melanoma.
Endocrine and cutaneous immune‐related adverse events (irAEs) are among the most frequent irAEs (14–30% and 30–40%, respectively) in patients treated with immune checkpoint inhibitors.
What does this study add?
Acquired generalized lipodystrophy can occur during anti‐PD1 therapy and is associated with severe metabolic complications.
With the increase in anti‐PD1 prescription in several cancer types, clinicians must be aware of the whole range of irAEs that may occur.
Linked Comment: Hunter. Br J Dermatol 2020; 182:276–277.
Résumé
L’organisation de l’offre de soins est actuellement reconsidérée au vu des effets conjugués de l’accroissement de la demande en soins, de la modification des besoins et des attentes de la ...population, du phénomène de pénurie médicale et de la pression économique croissante. L’émergence des pathologies liées au vieillissement, le développement des maladies chroniques et les enjeux de santé publique actuels nécessitent le développement de nouvelles prises en charge impliquant de redéfinir les contours des professions de santé. La douleur, notamment lorsqu’elle est chronique, est devenue une priorité nationale depuis la fin des années 1990. Les établissements de santé doivent tout mettre en oeuvre pour prendre en charge la douleur. Les infirmiers ressource douleur (IRD) ont développé de nouvelles compétences en consultation d’évaluation et traitement de la douleur et/ou en mission transversale. Ces nouvelles compétences peuvent-elles être considérées comme pratiques avancées ? La reconnaissance d’une pratique infirmière avancée dans le champ de la douleur conduira-t-elle à la construction d’un nouveau métier, d’une nouvelle identité professionnelle ?
The Arp2/3 complex generates branched actin networks when activated by Nucleation Promoting Factors (NPFs). Recently, the WASH family of NPFs has been identified, but its cellular role is unclear. ...Here, we show that WASH generates an actin network on a restricted domain of sorting and recycling endosomes. We found that WASH belongs to a multiprotein complex containing seven subunits, including the heterodimer of capping protein (CP). In vitro, the purified WASH complex activates Arp2/3-mediated actin nucleation and binds directly to liposomes. WASH also interacts with dynamin. WASH depletion gives rise to long membrane tubules pulled out from endosomes along microtubules, as does dynamin inhibition. Accordingly, WASH is required for efficient transferrin recycling. Together, these data suggest that the WASH molecular machine, integrating CP with a NPF, controls the fission of endosomes through an interplay between the forces generated by microtubule motors and actin polymerization.
Introduction Les services d’endocrinologie des hôpitaux de Robert-Debré et de Saint-Louis/lariboisière ont mis en place des procédures communes d’accompagnement des jeunes DT1 afin de favoriser le ...passage du suivi pédiatrique à celui d’adulte et prévenir la rupture. Patients et méthodes Une journée d’échanges dédiée au passage en secteur adulte est proposée aux DT1 de 15 à 18 ans. L’objectif est de leur permettre d’exprimer leurs besoins, attentes et appréhensions, afin d’améliorer la transition. Depuis 2011, différentes expériences ont été menées : sur le site de pédiatrie avec venue de soignants d’adultes ou sur les sites adultes avec visites de l’équipe pédiatrique ; comprenant des groupe de jeunes exclusivement ou mixés avec des adultes DT1 ; lors de programmes formalisés d’éducation thérapeutique ou de façon plus « informelle ». Résultats Nous avons pu effectuer ces journées avec 25 jeunes à 5 occasions. Le ressenti des jeunes était positif, 19 étaient satisfaits de la journée, les autres intéressés, optimistes ou confiants. Or, la satisfaction concernant la transition est un des facteurs de sa réussite. Ils ont apprécié les échanges avec les soignants adultes et les patients. Ces échanges les ont rassurés sur la bienveillance de l’équipe soignante adulte, et sur leurs propres expertises diabétologiques. Leurs attentes concernent la possibilité de discussions informelles en particulier avec d’autres jeunes ayant vécu le passage, et sur la similarité de fonctionnement entre les services. Même si les avis étaient positifs la plupart des jeunes participants ne se sentaient pas prêts au passage avant 1 an. Pour l’équipe de soignants d’adulte, ces journées ont appris à favoriser les échanges informels, et à baser les évaluations sur des outils autres que rédactionnels. Conclusion Cette préparation structurée et conjointe en amont du passage permet une cohérence dans les prises en charge, vecteur de continuité attendue par les jeunes patients et de satisfaction. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
Introduction Le traitement par leptine recombinante humaine (metreleptine) améliore les paramètres métaboliques chez les patients atteints de syndromes lipodystrophiques. Ses effets sur la structure ...du tissu adipeux et sur l'inflammation systémique n'ont pas été étudiés. Patients et Méthodes Dix-huit patients diabétiques atteints de lipodystrophie partielle ( n = 12, mutations LMNA dans 9 cas) ou généralisée ( n = 6, mutations d'AGPAT2 dans 5 cas) sévèrement hypoleptinémiques ont été inclus dans un programme compassionnel. Les paramètres métaboliques, inflammatoires et les scores de stéatose et de fibrose hépatique ont été mesurés. Une biopsie de tissu adipeux sous-cutané abdominal a été réalisée chez 10 patients, avant et un an après traitement. Les caractéristiques histologiques, dont la présence de macrophages ainsi que l'expression des transcrits des facteurs de transcription adipocytaires ont été étudiés en parallèle de celles du tissu adipeux de cinq contrôles. Résultats Le traitement a permis une diminution de l'HbA1c , des triglycérides, et une amélioration de l'insulino-sensibilité. De plus, il a permis une diminution significative des concentrations sériques de CRPus, d'orosomucoide et de ferritine. Il induit une amélioration des enzymes hépatiques, des scores de steatotest et defibrotest, marqueurs de stéatose et de fibrose hépatiques respectivement. Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques, comparé à du tissu adipeux sous-cutané témoin, est constitué de lobules dystrophiques désorganisés, présentant des adipocytes de taille hétérogène et une fibrose étendue. L'expression des facteurs de transcription adipocytaires PPARG et SREBP1c est diminuée dans le tissu adipeux des patients alors que. l'infiltration macrophagique, évaluée par immunomarquage CD68 et CD163, est augmentée. Après un an de traitement par metreleptine, les anomalies de structure et d'expression ne sont pas significativement modifiées. En revanche, l'infiltration macrophagique des tissus adipeux lipoatrophiques, est significativement diminuée. Conclusions Le traitement par metreleptine améliore non seulement les paramètres métaboliques mais également les paramètres inflammatoires adipocytaires, hépatiques et systémiques chez les patients lipodystrophiques. Cette baisse pourrait contribuer à l'amélioration des paramètres métaboliques.
Objectif Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est une glycoprotéine dont le rôle est d'augmenter la perméabilité vasculaire et stimuler la croissance cellulaire. Chez l'adulte, le VEGF-A est ...exprimé et secrété dans les cellules β et serait responsable de la riche vascularisation des ilots pancréatiques. Le ketosis prone diabetes (KPD) est une variante du diabète de type 2 caractérisée par une cétose initiale avec insulinopénie et une restauration secondaire de la fonction β lors du traitement. Nous avons évalué le VEGF-A et sa relation avec l'insulino-sécrétion et l'insulinosensibilité au cours de la décompensation hyperglycémique du KPD. Matériels et Méthodes Chez 16 sujets diabétiques (KPD et DT2) âgés de 46 ± 9 ans (moyenne ± DS) en décompensation hyperglycémique (HbA1c = 11,9 ± 2,3 %), nous avons évalué la concentration plasmatique de VEGF – A par LUMINEX, la sensibilité à l'insuline par le test de tolérance à l'insuline (ITT) et la sécrétion en insuline par le dosage du peptide C en réponse à la stimulation par le test au glucagon. Le test non-paramétrique de Mann-Withney a été utilisé pour les comparaisons et la méthode de Pearson pour étudier la corrélation. Résultats La concentration en VEGF-A était 243 129 ; 403 pg/mL (médiane Q1 ; Q3), la sécrétion à l'insuline mesurée par le delta C peptide de 0,37 ± 0,3 nmol/L (moyenne ± DS), et la sensibilité à l'insuline évaluée par le KITT de 1,44 ± 1,08 %/min avec 81,3 % présentant une insulinorésistance (KITT < 2,5 %/min). Le VEGF-A était négativement corrélé à l'insulinosensibilité (KITT r = − 0,643 p = 0,007). Il n'existait pas de corrélation significative avec la sécrétion en insuline (ΔC-peptide r = 0,088 p = 0,7). Conclusions L'élévation du VEGF-A plasmatique n'est pas associée à la sécrétion en insuline, mais inversement corrélé à la sensibilité à l'insuline, suggérant un rôle à investiguer dans les phénomènes de décompensation hyperglycémique phasique du KPD.
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