Dominantly inherited GAA repeat expansions in FGF14 are a common cause of spinocerebellar ataxia (GAA-FGF14 ataxia; spinocerebellar ataxia 27B). Molecular confirmation of FGF14 GAA repeat expansions ...has thus far mostly relied on long-read sequencing, a technology that is not yet widely available in clinical laboratories. We developed and validated a strategy to detect FGF14 GAA repeat expansions using long-range PCR, bidirectional repeat-primed PCRs, and Sanger sequencing. We compared this strategy to targeted nanopore sequencing in a cohort of 22 French Canadian patients and next validated it in a cohort of 53 French index patients with unsolved ataxia. Method comparison showed that capillary electrophoresis of long-range PCR amplification products significantly underestimated expansion sizes compared to nanopore sequencing (slope, 0.87 95% CI, 0.81 to 0.93; intercept, 14.58 95% CI, - 2.48 to 31.12) and gel electrophoresis (slope, 0.84 95% CI, 0.78 to 0.97; intercept, 21.34 95% CI, - 27.66 to 40.22). The latter techniques yielded similar size estimates. Following calibration with internal controls, expansion size estimates were similar between capillary electrophoresis and nanopore sequencing (slope: 0.98 95% CI, 0.92 to 1.04; intercept: 10.62 95% CI, - 7.49 to 27.71), and gel electrophoresis (slope: 0.94 95% CI, 0.88 to 1.09; intercept: 18.81 95% CI, - 41.93 to 39.15). Diagnosis was accurately confirmed for all 22 French Canadian patients using this strategy. We also identified 9 French patients (9/53; 17%) and 2 of their relatives who carried an FGF14 (GAA)
expansion. This novel strategy reliably detected and sized FGF14 GAA expansions, and compared favorably to long-read sequencing.
Le syndrome CANVAS et l’ataxie SCA27B sont deux causes fréquentes d’ataxie cérébelleuse héréditaire à début tardif. Leurs symptômes et modes de transmission sont différents. Nous rapportons ici les ...3 premiers cas porteurs à la fois d’un CANVAS et d’un SCA27B.
Cas 1 : une femme française de 73 ans rapportant à 52 ans des accès de flou visuel et des vertiges et/ou épisodes d’ataxie paroxystiques étiquetés AIT. Elle évolue vers une ataxie progressive mixte, cérébelleuse et proprioceptive avec dysarthrie. Une expansion 9/255 GAA dans FGF14 est mise en évidence. La découverte d’une ganglionopathie à l’EMG ainsi qu’une toux chronique à l’interrogatoire orientent vers le CANVAS, une double expansion RFC1 est aussi mise en évidence. Elle présente un phénotype sévère associant les caractéristiques des deux maladies.
Cas 2 : un homme français de 73 ans, avec une ataxie épisodique depuis l’âge de 56 ans rapidement suivie d’une évolution chronique avec exacerbations transitoires aiguës évoquant SCA27B. On note aussi des pieds creux, une toux chronique et une ganglionopathie évoquant le CANVAS. Le génotype pour FGF14 est 15/265 GAA et il a également une double expansion AAGGG dans le gène RFC1.
Cas 3 : une femme anglaise avec une ataxie d’emblée progressive, modérée, d’évolution lente, associée à des symptômes vestibulaires, un down beat nystagmus (DBN), une atrophie cérébelleuse modérée et une ganglionopathie. Elle est également porteuse de la double pathologie CANVAS et SCA27B avec 254GAA.
Le CANVAS est lié à une double expansion AAGGG dans les gènes RFC1 et SCA27B est liée à une expansion>250 GAA dans le gène FGF14. Le phénotypage détaillé a permis de rechercher l’association des 2 entités. Le mode de transmission du CANVAS est autosomique récessif tandis qu’il est autosomique dominant pour SCA27B. Le diagnostic moléculaire précis est nécessaire du fait des répercussions sur le conseil génétique et de la prise en charge thérapeutique (4-Aminopyridine dans SCA27B).
Ces 3 cas montrent l’association possible de plusieurs expansions pathologiques responsables d’un phénotype mixte d’ataxie cérébelleuses de début tardif.
La paraplégie spastique autosomique dominante de type 4 (SPG4, gène SPAST) est communément décrite comme pure ; l’atteinte cognitive reste mal caractérisée et méconnue.
L’objectif de notre étude ...était de caractériser le phénotype neuropsychologique des patients atteints de SPG4 et les confronter aux résultats de la TEP-18 FDG cérébrale.
Chaque patient réalisait un bilan neuropsychologique (BNP), une TEP-18 FDG cérébrale, une évaluation clinique avec Spastic Paraplegia Scale (SPRS). La TEP-18 FDG a été analysée semi-quantitativement après comparaison à une base de sujets contrôles de même âge et sexe. Nous avons inclus 20 sujets (13 F/7 H) SPG4. L’âge moyen était de 50 ans (19–75). Le SPRS médian était de 15/52 (12–45). Quarante-quatre pour cent (7/16) avaient une Montreal Cognitive Assessment (MoCa) déficitaire (<26/30) sans qu’il n’existe d’atteinte sévère (<10/30).
Les atteintes portaient sur : mémoire épisodique verbale (RL/RI-16 ; 63 %, 10/16), reconnaissance des émotions (56 %, 9/16), fonctions exécutives (TMT A et B ; 47 %, 7/15, Stroop ; 47 %, 7/15, WAIS-4 ; 38 %, 6/16). La TEP-18 FDG montrait un hypométabolisme frontotemporal (p voxel value<0,001, k=1464), corrélé à l’âge de début (k=−0,50, p=0,0353), au temps du TMT B (k=−0,55, p=0,0356), avec une tendance pour le handicap (k=−0,390, p=0,085) (Fig. 1 et 2).
Il s’agit de la première étude évaluant le BNP et le métabolisme cérébral en TEP-18 FDG dans SPG4. Les atteintes retrouvées cliniquement et sur la TEP-18 FDG correspondent à une localisation frontotemporale. L’hypométabolisme frontal est corrélé à l’âge d’apparition et au score du TMT B. les troubles seraient compensés au cours de la vie puis s’aggraveraient à un âge avancé, potentialisées par la sénescence neuronale.
Les troubles cognitifs apparaissent fréquents dans SPG4 et sont en lien avec une atteinte frontotemporale, démontrée par la TEP-18 FDG. Les dépister et suivre leur évolution pourrait améliorer la prise en charge.
La paraplégie spastique héréditaire SPG3A est une forme pure de paraplégie spastique. De rares phénotypes complexes sont décrits, mais peu de données concernant l’imagerie fonctionnelle ou la ...cognition sont disponibles.
L’objectif était de rapporter les données de 2 familles porteuses de la même mutation dans ATL1, et de mettre en évidence des caractéristiques phénotypiques nouvelles notamment en utilisant la TEP-18FDG.
Nous avons réalisé un suivi clinique et paraclinique comportant un TEP-18FDG, une IRM cérébrale et médullaire, un ENMG, un Sudoscan® et un bilan neuropsychologique (BNP) pour chaque patient. Des mesures de surfaces médullaires, cervicales et thoraciques ont été réalisées et comparées à des IRM médullaires de sujets contrôles d’âge similaire. Les TEP-18FDG ont été analysés visuellement puis en semi-quantitatif via une cartographie statistique paramétrique qui se basait sur des sujets sains appareillés sur l’âge.
Cinq patients ont réalisé l’ensemble des examens. La pénétrance de leur maladie était incomplète. On retrouvait un hypométabolisme cérébelleux, et temporal supérieur ou moyen en analyse semi-quantitative chez 4 patients, et du cortex préfrontal chez 2 patients. Les BNP mettaient en évidence chez deux patients un syndrome dysexécutif. Leurs moelles étaient significativement plus fines que celles du groupe contrôle. Les sudoscan montraient des signes de neuropathie des petites fibres chez 3 patients.
Ces résultats montrent une atteinte plus complexe du phénotype lié à ATL1 avec une pénétrance incomplète et une expressivité très variable de la maladie. Il semble important d’effectuer une évaluation neuropsychologique, et de dépister des signes de neuropathie des grosses ou petites fibres chez ces patients. Ils suggèrent l’implication de boucles cortico-cérébelleuses dans la pathogenèse liée à ATL1.
La recherche de co-mutations ou de phénomènes épigéniques pour expliquer cette hétérogénéité phénotypique, par la réalisation de génomes et de transcriptomes, serait une approche pour répondre à ces questions.
De nombreuses ataxies cérébelleuses tardives restent d’étiologie inconnue. Une nouvelle expansion intronique GAA a été identifiée dans le gène FGF14.
Description de la prévalence et du phénotype des ...patients porteurs de l’expansion GAA dans FGF14 parmi la cohorte nancéienne d’ataxie cérébelleuse tardive (>40 ans) d’étiologie indéterminée (late onset cerebellar ataxia LOCA).
Nous avons identifié les patients atteints d’une LOCA sporadique ou familiale. Une long range PCR fluorescente était d’abord réalisée pour amplifier la répétition intronique du triplet GAA dans le gène FGF14, puis étaient réalisées une électrophorèse sur gel d’agarose et une RT-PCR. Le seuil pathologique retenu était≥250 répétitions GAA.
Nous avons testé 48 patients atteints d’une LOCA, 9+2 apparentés étaient FGF14 positifs (19 %). La taille moyenne de l’expansion était de 311,6±43,1 GAA. Il s’agissait majoritairement d’une transmission familiale (70 %). La clinique était caractérisée par un début épisodique (73 %), une ataxie cérébelleuse pure avec un score SARA à 13,5±11,8, un nystagmus (64 %), une diplopie épisodique (56 %). Les symptômes étaient exacerbés par l’alcool (63 %). L’imagerie montrait une atrophie cérébelleuse légère à modérée (44 %) (Fig. 1).
L’ataxie GAA-FGF14 semble fréquente au sein des patients LOCA, et se caractérise par une ataxie cérébelleuse pure, majoritairement sans syndrome extrapyramidal ou pyramidal associé, d’évolution assez lente et à début épisodique dans 2/3 des cas. D’autres signes sémiologiques peuvent conduire au diagnostic avant l’apparition de l’ataxie permanente, comme un down-beat nystagmus intercritique.
L’ataxie GAA-FGF14 est fréquente dans notre cohorte LOCA et nécessite des explorations ultérieures pour appréhender au mieux son phénotype et ses particularités.
Spastic paraplegia type 3A (SPG3A) is the second most common form of hereditary spastic paraplegia (HSP). This autosomal-dominant-inherited motor disorder is caused by heterozygous variants in the
...ATL1
gene which usually presents as a pure childhood-onset spastic paraplegia. Affected individuals present muscle weakness and spasticity in the lower limbs, with symptom onset in the first decade of life. Individuals with SPG3A typically present a slow progression and remain ambulatory throughout their life. Here we report three unrelated individuals presenting with very-early-onset (before 7 months) complex, and severe HSP phenotypes (axial hypotonia, spastic quadriplegia, dystonia, seizures and intellectual disability). For 2 of the 3 patients, these phenotypes led to the initial diagnosis of cerebral palsy (CP). These individuals carried novel
ATL1
pathogenic variants (a de novo
ATL1
missense p.(Lys406Glu), a homozygous frameshift p.(Arg403Glufs*3) and a homozygous missense variant (p.Tyr367His)). The parents carrying the heterozygous frameshift and missense variants were asymptomatic. Through these observations, we increase the knowledge on genotype–phenotype correlations in SPG3A and offer additional proof for possible autosomal recessive forms of SPG3A, while raising awareness on these exceptional phenotypes. Their ability to mimic CP also implies that genetic testing should be considered for patients with atypical forms of CP, given the implications for genetic counseling.
ATL1
-related spastic paraplegia SPG3A is a pure form of hereditary spastic paraplegia. Rare complex phenotypes have been described, but few data concerning cognitive evaluation or molecular imaging ...of these patients are available. We relate a retrospective collection of patients with SPG3A from the Neurology Department of Nancy University Hospital, France. For each patient were carried out a
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F-FDG PET (positron emission tomography), a electromyography (EMG), a sudoscan®, a cerebral and spinal cord MRI (magnetic resonance imaging) with measurement of cervical and thoracic surfaces, a neuropsychological assessment. The present report outlines standardised clinical and paraclinical data of five patients from two east-France families carrying the same missense pathogenic variation, NM_015915.4(ATL1): c.1483C > T p.(Arg495Trp) in
ATL1
. Mean age at onset was 14 ± 15.01 years. Semi-quantitatively and in comparison to healthy age-matched subjects, PET scans showed a significant cerebellar and upper or mild temporal hypometabolism in all four adult patients and hypometabolism of the prefrontal cortex or precuneus in three of them. Sudoscan® showed signs of small fibre neuropathy in three patients. Cervical and thoracic patients’ spinal cords were significantly thinner than matched-control, respectively 71 ± 6.59mm
2
(
p
= 0.01) and 35.64 ± 4.35mm
2
(
p
= 0.015). Two patients presented with a dysexecutive syndrome. While adding new clinical and paraclinical signs associated with
ATL1
pathogenic variations, we insist here on the variable penetrance and expressivity. We report small fibre neuropathy, cerebellar hypometabolism and dysexecutive syndromes associated with SPG3A. These cognitive impairments and PET findings may be related to a cortico-cerebellar bundle axonopathy described in the cerebellar cognitive affective syndrome (CCAS).
