The objective of this study was to establish if polyglycerols with sulfate or sialic acid functional groups interact with high mobility group box 1 (HMGB1), and if so, which polyglycerol could ...prevent loss of morphological plasticity in excitatory neurons in the hippocampus. Considering that HMGB1 binds to heparan sulfate and that heparan sulfate has structural similarities with dendritic polyglycerol sulfates (dPGS), we performed the experiments to show if polyglycerols can mimic heparin functions by addressing the following questions: (1) do dendritic and linear polyglycerols interact with the alarmin molecule HMGB1? (2) Does dPGS interaction with HMGB1 influence the redox status of HMGB1? (3) Can dPGS prevent the loss of dendritic spines in organotypic cultures challenged with lipopolysaccharide (LPS)? LPS plays a critical role in infections with Gram-negative bacteria and is commonly used to test candidate therapeutic agents for inflammation and endotoxemia. Pathologically high LPS concentrations and other stressful stimuli cause HMGB1 release and post-translational modifications. We hypothesized that (i) electrostatic interactions of hyperbranched and linear polysulfated polyglycerols with HMGB1 will likely involve sites similar to those of heparan sulfate. (ii) dPGS can normalize HMGB1 compartmentalization in microglia exposed to LPS and prevent dendritic spine loss in the excitatory hippocampal neurons. We performed immunocytochemistry and biochemical analyses combined with confocal microscopy to determine cellular and extracellular locations of HMGB1 and morphological plasticity. Our results suggest that dPGS interacts with HMGB1 similarly to heparan sulfate. Hyperbranched dPGS and linear sulfated polymers prevent dendritic spine loss in hippocampal excitatory neurons. MS/MS analyses reveal that dPGS-HMGB1 interactions result in fully oxidized HMGB1 at critical cysteine residues (Cys23, Cys45, and Cys106). Triply oxidized HMGB1 leads to the loss of its pro-inflammatory action and could participate in dPGS-mediated spine loss prevention. LPG-Sia exposure to HMGB1 results in the oxidation of Cys23 and Cys106 but does not normalize spine density.
Gegenionen, die die Ladungen von Polyelektrolyten wie DNA oder Heparin neutralisieren, können im Wasser dissoziieren und beeinflussen stark deren Wechselwirkung mit Biomolekülen, insbesondere mit ...Proteinen. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über Studien zur Wechselwirkung von Proteinen mit Polyelektrolyten und den Nutzen dieses Wissens für die medizinische Forschung. Hauptantriebskraft für die Bindung von Proteinen an Polyelektrolyte ist die Freisetzung von Gegenionen: Positiv geladene Bereiche des Proteins werden hierbei zu mehrwertigen Gegenionen des Polyelektrolyten, sodass zuvor gebundene Gegenionen des Polyelektrolyten freigesetzt werden und sich zugleich die Entropie erhöht, wie wir anhand von Studien zu Wechselwirkung von Proteinen mit natürlichen und synthetischen Polyelektrolyten zeigen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf sulfatierten dendritischen Polyglycerinen (dPGS). Die Literatur zeigt, dass wir Fortschritte beim Verständnis der Ladungs‐Ladungs‐Wechselwirkung in biologisch relevanten Systemen machen. Die Forschung auf diesem Gebiet wird die Entwicklung synthetischer Polyelektrolyte für die Medizin voranbringen.
Polyelektrolyte wie DNA oder Heparin sind lange lineare oder verzweigte geladene Makromoleküle. Gegenionen, die diese Ladungen neutralisieren, können im Wasser dissoziieren und bestimmen weitgehend die Wechselwirkung eines solchen Polyelektrolyten mit Biomolekülen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über Studien zur Wechselwirkung von Proteinen mit Polyelektrolyten und die Nutzung des Wissens für die medizinische Forschung.
Gegenionen, die die Ladungen von Polyelektrolyten wie DNA oder Heparin neutralisieren, können im Wasser dissoziieren und beeinflussen stark deren Wechselwirkung mit Biomolekülen, insbesondere mit ...Proteinen. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über Studien zur Wechselwirkung von Proteinen mit Polyelektrolyten und den Nutzen dieses Wissens für die medizinische Forschung. Hauptantriebskraft für die Bindung von Proteinen an Polyelektrolyte ist die Freisetzung von Gegenionen: Positiv geladene Bereiche des Proteins werden hierbei zu mehrwertigen Gegenionen des Polyelektrolyten, sodass zuvor gebundene Gegenionen des Polyelektrolyten freigesetzt werden und sich zugleich die Entropie erhöht, wie wir anhand von Studien zu Wechselwirkung von Proteinen mit natürlichen und synthetischen Polyelektrolyten zeigen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf sulfatierten dendritischen Polyglycerinen (dPGS). Die Literatur zeigt, dass wir Fortschritte beim Verständnis der Ladungs‐Ladungs‐Wechselwirkung in biologisch relevanten Systemen machen. Die Forschung auf diesem Gebiet wird die Entwicklung synthetischer Polyelektrolyte für die Medizin voranbringen.
A plethora of reports suggest that copper (Cu) homeostasis is disturbed in Alzheimer’s disease (AD). In the present report we evaluated the efficacy of oral Cu supplementation on CSF biomarkers for ...AD. In a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial (12 months long) patients with mild AD received either Cu-(II)-orotate-dihydrate (verum group; 8 mg Cu daily) or placebo (placebo group). The primary outcome measures in CSF were Aβ42, Tau and Phospho-Tau. The clinical trial demonstrates that long-term oral intake of 8 mg Cu can be excluded as a risk factor for AD based on CSF biomarker analysis. Cu intake had no effect on the progression of Tau and Phospho-Tau levels in CSF. While Aβ42 levels declined by 30% in the placebo group (
P
= 0.001), they decreased only by 10% (
P
= 0.04) in the verum group. Since decreased CSF Aβ42 is a diagnostic marker for AD, this observation may indicate that Cu treatment had a positive effect on a relevant AD biomarker. Using mini-mental state examination (MMSE) and Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-cog) we have previously demonstrated that there are no Cu treatment effects on cognitive performance, however. Finally, CSF Aβ42 levels declined significantly in both groups within 12 months supporting the notion that CSF Aβ42 may be valid not only for diagnostic but also for prognostic purposes in AD.
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