In the absence of efficient diagnostic and therapeutic tools, Alzheimer's disease (AD) is a major public health concern due to longer life expectancy in the Western countries. Although the precise ...cause of AD is still unknown, soluble β-amyloid (Aβ) oligomers are considered the proximate effectors of the synaptic injury and neuronal death occurring in the early stages of AD. Aβ oligomers may directly interact with the synaptic membrane, leading to impairment of synaptic functions and subsequent signalling pathways triggering neurodegeneration. Therefore, membrane structure and lipid status should be considered determinant factors in Aβ-oligomer-induced synaptic and cell injuries, and therefore AD progression. Numerous epidemiological studies have highlighted close relationships between AD incidence and dietary patterns. Among the nutritional factors involved, lipids significantly influence AD pathogenesis. It is likely that maintenance of adequate membrane lipid content could prevent the production of Aβ peptide as well as its deleterious effects upon its interaction with synaptic membrane, thereby protecting neurons from Aβ-induced neurodegeneration. As major constituents of neuronal lipids,
n-3 polyunsaturated fatty acids are of particular interest in the prevention of AD valuable diet ingredients whose neuroprotective properties could be essential for designing preventive nutrition-based strategies. In this review, we discuss the functional relevance of neuronal membrane features with respect to susceptibility to Aβ oligomers and AD pathogenesis, as well as the prospective capacities of lipids to prevent or to delay the disease.
Le vieillissement des populations est corrélé à l’augmentation des pathologies neurodégénératives liées à l’âge, plus particulièrement la maladie d’Alzheimer. La recherche de marqueurs précoces de la ...maladie ainsi que l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques constituent un enjeu de taille. Parmi les mécanismes moléculaires de la formation des plaques amyloïdes actuellement explorés, les formes oligomériques tronquées de peptide amyloïde (Aß), notamment le peptide Aß3(?pE)??42? retrouvé à des stades précoces de la maladie, joueraient un rôle déterminant. Ces travaux de thèse ont permis de montrer, dans un premier temps, que l’injection intracérébrale de ce peptide chez la souris entraîne des altérations de la mémoire de travail et des capacités d’apprentissage, associées à une accumulation d’espèces réactives dérivées de l’oxygène dans des régions cérébrales spécifiques (hippocampe et bulbes olfactifs) de ces animaux. Des essais menés in vitro sur des cultures primaires de neurones de souris montrent leur implication dans les voies apoptotiques impliquant l’activation des caspases et la cascade métabolique de l’acide arachidonique. La seconde étape de ces travaux a constitué en l’étude des effets protecteurs d’un peptide antiapoptotique d’origine endogène, l’humanine (HN) et son variant S14G (HNG). In vitro, un effet protecteur de ces peptides a été mesuré après traitement de neurones en culture par le peptide Abêta3?(pE)42.??? Les résultats les plus marquants résident dans les observations faites in vivo : en effet, ces peptides inhibent l’effet délétère de l’injection intracérébroventriculaire du peptide Aß3?(pE??)42?? en restaurant les performances mnésiques des animaux dans les tests comportementaux. A la lumière de ces résultats, les peptides HN pourraient constituer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement ou la prévention des dommages cellulaires précoces liés à la présence des oligomères solubles du peptide Aß
Aging of population is correlated to the increase of neurodegenerative disease, more particularly Alzheimer disease. Defining early diagnostic markers and new therapeutic strategies are highly relevant. Among the molecular pathways which are currently developed, N-terminal-truncated forms of amyloid-ß (Aß) peptide have been recently suggested to play a pivotal role in the disease. Among them, Aß3(?pE)42 ?peptide is the dominant Aß species in amyloid plaques. We first investigated the effects of soluble oligomeric Aß3(pE) 42 after intracerebroventricular injection on mice learning capacities and the molecular mechanisms of in vitro neurotoxicity. Mice injected with soluble Aß3(pE) 42 displayed impaired spatial working memory and delayed memory acquisition. These cognitive alterations were associated with free radical overproduction in hippocampus and olfactory bulbs. In vitro, Aß3(pE) 42 oligomers induced a redox-sensitive neuronal apoptosis involving caspase activation and an arachidonic acid-dependent pathway. The second goal of this work was to investigate the protective effects of the apoptosis rescue endogenous peptide humanin (HN) and its S14G mutant (HNG). In vitro, we measured their inhibitory effect on neuronal death and apoptotic events resulting from soluble Ab oligomer treatment. What’s of particular interest is the in vivo restoration of soluble Aß3(pE) 42 oligomer-induced mnesic impairment. Thus, HN peptides might serve as new drug candidates for treatment or prevention of early cellular damages linked to soluble Abêta oligomers
Recent data have revealed that soluble oligomeric amyloid-β peptide (Aβ) may be the proximate effectors of neuronal injuries and death in Alzheimer's disease (AD) by unknown mechanisms. Consistently, ...we recently demonstrated the critical role of a redox-sensitive cytosolic calcium-dependent phospholipase A
2 (cPLA
2)-arachidonic acid (AA) pathway in Aβ oligomer-induced cell death. According to the involvement of oxidative stress and polyunsaturated fatty acids like AA in the regulation of sphingomyelinase (SMase) activity, the present study underlines the role of SMases in soluble Aβ-induced apoptosis. Soluble Aβ oligomers induced the activation of both neutral and acidic SMases, as demonstrated by the direct measurement of their enzymatic activities, by the inhibitory effects of both specific neutral and acidic SMase inhibitors, and by gene knockdown using antisense oligonucleotides. Furthermore, soluble Aβ-mediated activation of SMases and subsequent cell death were found to be inhibited by antioxidant molecules and a cPLA
2-specific inhibitor or antisense oligonucleotide. We also demonstrate that sphingosine-1-phosphate is a potent neuroprotective factor against soluble Aβ oligomer-induced cell death and apoptosis by inhibiting soluble Aβ-induced activation of acidic sphingomyelinase. These results suggest that Aβ oligomers induce neuronal death by activating neutral and acidic SMases in a redox-sensitive cPLA
2-AA pathway.
Le vieillissement des populations est corrélé à l'augmentation des pathologies neurodégénératives liées à l'âge, plus particulièrement la maladie d'Alzheimer. La recherche de marqueurs précoces de la ...maladie ainsi que l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques constituent un enjeu de taille. Parmi les mécanismes moléculaires de la formation des plaques amyloïdes actuellement explorés, les formes oligomériques tronquées de peptide amyloïde (Aß), notamment le peptide Aß3(pE) 42 retrouvé à des stades précoces de la maladie, joueraient un rôle déterminant. Ces travaux de thèse ont permis de montrer, dans un premier temps, que l'injection intracérébrale de ce peptide chez la souris entraîne des altérations de la mémoire de travail et des capacités d'apprentissage, associées à une accumulation d'espèces réactives dérivées de l'oxygène dans des régions cérébrales spécifiques (hippocampe et bulbes olfactifs) de ces animaux. Des essais menés in vitro sur des cultures primaires de neurones de souris montrent leur implication dans les voies apoptotiques impliquant l'activation des caspases et la cascade métabolique de l'acide arachidonique. La seconde étape de ces travaux a constitué en l'étude des effets protecteurs d'un peptide antiapoptotique d'origine endogène, l'humanine (HN) et son variant S14G (HNG). In vitro, un effet protecteur de ces peptides a été mesuré après traitement de neurones en culture par le peptide Aß3(pE) 42. Les résultats les plus marquants résident dans les observations faites in vivo : en effet, ces peptides inhibent l'effet délétère de l'injection intracérébroventriculaire du peptide Aß3(pE) 42, en restaurant les performances mnésiques des animaux dans les tests comportementaux. A la lumière de ces résultats, les peptides HN pourraient constituer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement ou la prévention des dommages cellulaires précoces liés à la présence des oligomères solubles du peptide Aß.
Alzheimer’s disease is a major public health concern in all developped countries. Although the precise cause of Alzheimer’s disease is still unknown, soluble oligomers of the neurotoxic hydrophobic ...amyloid-β (Aβ) peptide are known to play a critical role. Aging is associated with a loss of docosahexaenoic acid (DHA) in brain tissues in which it is the main polyunsaturated fatty acid. Epidemiological studies on human populations suggested that diets enriched in ω3 fatty acids are associated with reduced risk of Alzheimer’s disease. Furthermore, patients affected by Alzheimer’s disease display lower levels of DHA in plasma and brain tissues as compared to control subjects of same age. Studies on animals showed that diets enriched with DHA limit the synaptic loss and cognitive defects induced by the Aβ peptide. Several mechanisms have been proposed for this protective effects. DHA can induce the expression of potentially protective genes. Conversion of DHA into neuroprotectins has been shown to be alternatively involved in the protection against the Aβ peptide. Eventually, results have been provided suggesting that particular membrane microdomains could be remodelled and subsequently be involved in the neuroprotective process induced by DHA.
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