Novosti u mozaiku metastaziranja zloćudnih tumora Sedić, Mirela; Kraljević Pavelić, Sandra; Vučinić, Srđan ...
Rad Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti (1991). Medicinske znanosti,
12/2010
508=35
Journal Article
Odprti dostop
Novosti u mozaiku metastaziranja zloćudnih tumora
Unatoč napretku u istraživanju i proučavanju zloćudnih tumora, ta je bolest i dalje velik izazov modernoj medicini. Biološka raznolikost, ali i ...klasično poimanje mehanizama metastaziranja tumora, razlog su neučinkovitosti postojećih načina liječenja. Dva su modela kojima se objašnjava ta raznolikost – model klonske evolucije te model matičnih stanica novotvorina. Ovaj drugi u posljednje je vrijeme privukao pozornost jer su matične stanice novotvorina, zbog svojih sposobnosti samostalnog obnavljanja i diferenciranja, odgovorne za nastanak i razvoj tumora te njihovu sposobnost metastaziranja i pojave recidiva. Metode globalnih analiza poput proteomike otvaraju nove mogućnosti u istraživanju procesa metastaziranja, jer omogućuju identifikaciju složenih mreža proteina uključenih u progresiju novotvorina, što može pridonijeti ranoj dijagnostici i omogućiti razvoj učinkovitijih lijekova protiv metastaza.
Planocelularni karcinom grkljana naj.e..i je oblik malignog oboljenja glave i vrata kojeg tijekom progresije karakterizira u.estala pojava metastaza u limfnim .vorovima vrata u ranim fazama razvoja ...bolesti. Ovaj tip karcinoma obilje.avaju mnogobrojne genetske abnormalnosti i promjene razine ekspresije niza proteinskih i glikoproteinskih molekula koje su neposredno povezane s procesom kancerogeneze. Unato. brojnim otkri.ima molekularni mehanizmi u pozadini patogeneze ovog oboljenja jo. uvijek nisu u potpunosti razja.njeni. Osim toga, sve je vi.e dokaza koji upu.uju na to da je abnormalna ekspresija i glikozilacija proteina posljedica inicijalne maligne transformacije stanica, a aberantna glikozilacija predstavlja jedan od klju.nih doga.aja u invaziji i metastaziranju mnogih malignih oboljenja. U svrhu identifikacije novih proteinskih biljega, koji bi dodatno razjasnili patogenezu metastatskog oblika bolesti i koji bi se mogli koristiti kao potencijalni dijagnosti.ki i prognosti.ki biljezi, u ovomu doktorskom radu je provedeno globalno diferencijalno proteomsko profiliranje uzoraka tkiva primarnih metastatskih tumora i pripadaju.eg tumorom nezahva.enog tkiva. Primijenjena je metoda masene spektrometrije spregnute s teku.inskom kromatografijom i naknadnom bioinfomati.kom analizom. Identificirano je ukupno 289 statisti.ki zna.ajno diferencijalno eksprimiranih proteina u metastatskim tumorima, a validacija odabranih potencijalnih markera je provedena uz pomo. metoda Western blot i 2D imunoblot. U primarnom metastatskom planocelularnom karcinomu grkljana su po prvi puta specifi.no potvr.eni potencijalni proteinski biljezi ladinin-1, antigen diferencijacije monocita- CD 14, lumikan, alfa 4A lanac tubulina- TUBA4A, afamin, ali i s njima povezani stani.ni signalni putevi poput CD44-Ŕ1 integrinskoga signalnog puta induciranog faktorom inhibicije migracije makrofaga-MIF i signalnog puta nuklearnog faktora kapa B. Nadalje, uz pomo. imunohistokemijske analize je u svim uzorcima tkiva primarnih tumora utvr.ena i ekspresija polisijalizirane forme adhezijske molekule neuralnih stanica (engl. PSA-NCAM -Polysialylated neural cell adhesion molecule), onkofetalnoga glikoproteinskog antigena, koji se povezuje s patogenezom i metastatskom diseminacijom nekih izrazito malignih oboljenja. Utjecaj PSA-NCAM na promjenu statusa stani.nih signalnih kaskada, koje su uklju.ene u odr.anje normalne homeostaze tkiva sluznice, bio je negativan .to upu.uje na .injenicu da ekspresija PSA-NCAM doprinosi ranim fazama maligne transformacije planocelularnog karcinoma grkljana.
Laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) is the most common form of malignant disease in the head and neck region characterized by the frequent occurrence of metastases in the neck lymph nodes early in the disease progression. This form of cancer is characterised with numerous genetic abnormalities and changes in expression levels of proteins and glycoproteins associated with the process of carcinogenesis. Despite numerous findings molecular mechanism of metastatic disease has not yet been fully elucidated. In addition, there is increasing evidence that abnormal expression and glycosylation of proteins result of initial malignant transformation of cells, and aberrant glycosylation is one of the key events in the invasion and metastasis of many malignant diseases. In addition, there is increasing evidence indicating that abnormal expression and glycosylation of proteins is a result of cellular initial malignant transformation, and aberrant glycosylation is one of the key events in the invasion and metastasis of many malignant diseases. To identify novel protein markers which would further elucidate the pathogenesis of the metastatic disease and that could be also used as potential diagnostic and prognostic biomarkers, the global differential proteomic profiling of primary metastatic tumour and matched tumour non-affected tissues was performed. For proteomic profiling the method of mass spectrometry coupled with liquid chromatography and subsequent bioinformatic analysis was applied. A total number of 289 differentially expressed proteins were identified in metastatic tumors and selected protein markers were further validated by Western blot and 2D-imunoblot method. Potential protein biomarkers Ladinin-1, monocyte differentiation antigen CD-14, lumican, alpha-tubulin 4A chain TUBA4A, afamin and their associated cellular signaling pathways such as CD44-1 integrin induced macrophage migration inhibitory factor MIF and nuclear factor kappa B signaling pathway, were for the first time to our knowledge specifically determined in metastatic LSCC. Furthermore, in all analysed primary tumor tissue samples the expression of polysialylated neural cell molecule (PSANCAM), an oncofetal glycoprotein antigen previously associated with pathogenesis and metastatic dissemination of highly malignant diseases, was determined by immunohistochemical analysis. The impact of PSA-NCAM expression on the cellular signaling cascades involved in maintainance of normal mucosa tissue homeostasis was negative, which indicates that the expression of PSA-NCAM contribute to the initial stages of malignant transformation in laryngeal squamous cell carcinoma.
