Radnja djela Edwarda Goreyja često je smještena u hibridno viktorijanskoedvardijansko razdoblje, a u toj vremenskoj neodredivosti nerijetko sudjeluje i Goreyjevo korištenje komično anakronih detalja. ...Kao što se u radu pokazuje na primjerima slikovnica The Broken Spoke (1976.), The Object-Lesson (1958.), i The Water Flowers (1976.), Goreyjeva poigravanja s postupcima kao što su simultanost, digresija i ponavljanje unutar okvira nonsensa pozivaju na promišljanje bezvremenosti i beskonačnosti. Riječ je o postupcima koji neminovno privlače čitateljevu pozornost i usmjeravaju je na oblik i strukturu Goreyjevih djela, a sličan je i učinak njegovih intertekstualnih citiranja vremenskih motiva iz drugih tekstova, kao što je slučaj s parodijskom transplantacijom Dickensovih duhova koji putuju kroz vrijeme (The Haunted Tea-Cosy, 1997.). No, unatoč takvu ogoljavanju oblika, Goreyjevi tekstovi učestalo postižu ozbiljno-smiješnu kombinaciju tonaliteta kojom se komplicira njihovo pojednostavljeno čitanje u jedinstveno komičnome ključu. Riječ je o osobini koja je potaknula komentatore Goreyjevih djela da u njima prepoznaju „melankoličnu i egzistencijalnu nelagodu“ (Kindley 2018.), a koju Gorey, između ostalog, postiže i relativno učestalim pojavljivanjem sablasti. Radi se o pojavama koje nužno upozoravaju na pitanje vremena, pokazujući istovremeno na prošlost i na budućnost. Rad se zaključuje pitanjem o tome što takvo dvosmjerno kretanje može značiti za čitateljsko iskustvo u susretima s Goreyjevim tajanstvenim sablastima.
Les mutations non-sens représentent environ 10% des mutations trouvées dans les maladiesgénétiques héréditaires. Les ARNm portant une mutation non-sens sont dégradés par un mécanismeappelé ...nonsense-mediated mRNA decay (NMD) pour empêcher la synthèse de protéines tronquéesqui pourraient être toxiques ou non-fonctionnelles pour la cellule. Plusieurs stratégies ont étédéveloppées pour sauver une mutation non-sens. Dans notre laboratoire, nous étudions deux d'entreelles qui sont (i) l'inhibition du NMD et (ii) l'activation de la translecture du PTC qui est un mécanismeconduisant à l'incorporation d'un acide aminé à la position du PTC. Pour trouver de nouveauxmoyens thérapeutiques pour les maladies génétiques héréditaires, notre laboratoire a testédifférentes molécules par criblage, pour identifier celles qui ont la capacité d'inhiber le NMD. Chaquemolécule sélectionnée par le crible est étudiée afin de mesurer son efficacité d'inhibition du NMD etd'activation de la translecture. Nous avons ainsi montré que i'amlexanox non seulement inhibe NMDmais active également la translecture du PTC. Cependant, l'efficacité de I'amlexanox reste modeste.Nous avons donc recherché d'autres familles de molécules qui sont capables de sauver une mutationnon-sens et qui ont une efficacité de correction des mutations non sens meilleure ou démontrentune plus grande spécificité. Dans mon étude, j'ai trouvé deux familles de protéines particulières quesont les inducteurs d'apoptose et les inhibiteurs du cytosquelette. J'ai trouvé que les inducteursd'apoptose peuvent inhiber le NMD en activant les caspases qui clivent les facteurs du NMD (UPF1 etUPF2). J'ai aussi montré que les inhibiteurs du cytosquelette peuvent inhiber le NMD et que certainsd'entre eux peuvent activer la translecture de PTC en induisant les facteurs du NMD (UPF1 et / ouUPF3X) à se concentrer dans les P-bodies et/ou dans d'autres foyers cytoplasmiques. Les rendementsde ces molécules sur l'inhibition du NMD sont similaires ou meilleure que I'amlexanox. Les inducteursd'apoptose et les inhibiteurs du cytosquelette nous démontrent qu'il est possible de trouver desmolécules très différentes capables de corriger des mutations non sens avec une bonne efficacité.
Nonsense mutations represent approximately 10% of mutations found in the inherited geneticdiseases. mRNAs harboring a nonsense mutation are rapidly degraded by a quality-controlmechanism called nonsense-mediated mRNA decay (NMD) to prevent the synthesis of toxic or nonfunctionaltruncated proteins. Some stratégies have been developed to correct nonsense mutations.In our lab, we study 2 of them which are (i) the NMD inhibition and (ii) the PTC-readthroughactivation which is a mechanism leading to the incorporation of an amino-acid at the PTC position. Todesign new therapeutic tools for the inherited genetic diseases, our lab tested molecules byscreening to find ones with the capacity of NMD inhibition. For each molecules selected in thescreen, we measure the efficiency of NMD inhibition and PTC-readthrough activation of thesemolecules in cell lines harboring a nonsense mutation. We have shown that amlexanox not onlyinhibits NMD but also activâtes PTC readthrough. But the efficacy of amlexanox is still low. Wewanted to find other families of molecules capable of rescuing the expression of nonsense mutationcontainingmRNA with a higher efficacy or with some specificity. In my study, I found two spécialfamilies, one is the family of apoptosis inducers and the other is the family of cytoskeleton inhibitors.I found that apoptosis inducers can inhibit NMD by activating caspase pathway and cleave NMDfactors (UPF1 and UPF2). I also found that cytoskeleton inhibitors can inhibit NMD and some of themcan activate PTC-readthrough by inducing NMD factors (UPF1 or/and UPF3X) to concentrate in Pbodiesor in other cytoplasmic foci. The efficiencies of these molecules on NMD inhibition are similaror higher than amlexanox. Apoptosis inducers and cytoskeleton inhibitors demonstrated thatmolecules which can inhibit NMD or/and activate PTC-readthrough can be found and candemonstrate a higher correction of nonsense mutation efficiency than the existing molecules(ataluren or amlexanox for example).
L’interleukine-4, cytokine clef du système immunitaire, est l’une des composantesprincipales de la réponse humorale. Un variant d’épissage de l’IL-4 humaine, nommé IL-4δ2est caractérisé par une ...délétion de l’exon 2. L’expression d’isoformes de cytokines peut êtrespécifique d’un tissu, d’un stimulus ou d’un état pathologique. Un intérêt particulier leur estaccordé car leur présence ou leur niveau d’expression peut en faire des biomarqueurspotentiels de certains stades pathologiques. Ainsi, ce projet a été consacré à l’étude del’expression et de la fonctionnalité de l’IL-4δ2 dans le but de mieux caractériser son rôle ausein de la réponse immunitaire.Une étude cinétique des niveaux d’expression de l’interleukine-4 et de son variant,réalisée chez des donneurs sains, montre une expression de ces deux variants dépendante dudonneur. L’étude a été poursuivie pour déterminer le type cellulaire capable de produire l’IL-4δ2. Ainsi, l’IL-4δ2 ne semble pas être exprimée par les cellules CD4+ et CD8+ à l’inversedes granulocytes.La fonction agoniste ou antagoniste à l’IL-4, de l’isoforme δ2, sujette à controverse, ajustifié une exploration de sa fonctionnalité. Nous avons ainsi évalué la capacité de l’IL-4δ2 àactiver les voies de signalisation de l’IL-4. Une absence d’activation de mécanismescellulaires similaires à l’IL-4 nous suggère un potentiel rôle inhibiteur de ce variant.Au cours du travail sur l’IL-4δ2, un nouveau variant d’épissage de l’IL-4 a étédécouvert chez l’homme. Par épissage alternatif, un nouvel exon est retenu dans l’ARNm dece variant. L’étude de celui-ci nous a permis de proposer, pour cet ARNm, une dégradationpar le mécanisme de Nonsens-Mediated Decay (NMD). Cette découverte apporte un niveausupplémentaire dans la compréhension du système de régulation de l’IL-4.Ce sujet d’étude apporte de nouveaux éléments quant à l’expression et la fonction del’IL-4δ2. De plus, l’identification d’un nouveau variant d’épissage enrichit la connaissancesur la régulation de l’expression du gène de l’Il4. D’une façon générale, la prise en comptedes variants d’épissage des cytokines devrait permettre de mieux caractériser la réponseimmunitaire, essentielle dans un contexte de vaccinologie.
Interleukin-4 (IL-4) is a key cytokine driving the humoral component of the immunesystem. An alternative splice variant of human IL-4, deleted of the second exon and so calledIL-4δ2 has been described. The expression of alternative splice variants is known to be tissuespecific,dependent of a particular stimulus or a pathological state. Their potential asbiomarkers is of increasing interest. Thus, this project was dedicated to the functionality ofIL-4δ2, improving characterization of the immune response.A kinetic study on the expression levels of IL-4 and its spliced variant, conducted onhealthy donors has shown to be donor-specific. The determination of the cell type able toproduce IL-4δ2 indicated that, CD4+ and CD8+ cells were not expressing the isoform, incontrast to granulocytes.The controversial agonist or antagonist function of IL-4δ2 was discussed throughfunctionality. The ability of IL-4δ2 to induce the signaling pathways of IL-4 was evaluated.An absence of similar profile of activation to IL-4 suggests a potential inhibitory role of IL-4δ2.During the study on IL-4δ2, a new alternatively spliced variant of IL-4 was discoveredin humans. Upon splicing, a new exon is retained in this variant. Its functional outcome as asubstrate for Nonsens-Mediated Decay (NMD) allowed bringing a new insight in thecomprehension of IL-4 regulatory system.Our work brought novel elements in the expression and functionality of IL-4δ2.Moreover, the discovery of a new alternatively spliced variant enriched the knowledge on theregulation pathways of Il4 gene expression. A focus on alternatively spliced variants ofcytokines is likely to clarify the complex regulation of the immune system.
Rad se bavi ideološki uvjetovanim promjenama kulturne politike u socijalističkoj Jugoslaviji u prvom desetljeću poslije Drugoga svjetskog rata (1945. – 1955.) i njihovim utjecajima na dječju poeziju. ...Nagli zaokret od partijski kontroliranog socijalističkog realizma prema slobodi (također ideološki uspostavljenoj) znanstvenog i umjetničkog stvaralaštva rezultirao je umjetničko-ideološkim fenomenom koji pojedini povjesničari književnosti nazivaju socijalističkim estetizmom. Naš rad dokazuje da je izraz takvog estetizma u dječjoj književnosti moderna poezija za djecu. Ideje stvaralačke slobode i sveopćeg društvenog modernizma reflektirale su se i u prosvjetnoj politici i u društvenoj skrbi o djeci i mladima. Sve je to našlo svoj izraz u poeziji koja daje prednost igri, i to, prije svega, igri u jeziku, humoru i mašti nad izravnom pedagoškom funkcijom. Takva poezija ima svoje izvore i u narodnoj i u europskoj književnoj tradiciji, otvorena je za dječje želje i strahove, emancipacijska je, ali je istodobno i odijeljena od mnogih aspekata stvarnoga dječjeg života i položaja djeteta u društvu. Takva je poezija na različite načine nastajala unutar različitih nacionalnih kultura nekadašnje socijalističke Jugoslavije, istodobno ostvarujući slične i po mnogo čemu usporedive estetske i socijalne učinke.
O definiciji i autorstvu tekstova pisanih za djecu raspravlja se već desetljećima. U izlaganju će se govoriti o pojmu "djecolikoga jezika" kao jezika koji se razlikuje od ostalih vrsta izričaja ...svojom povezanošću s pojmom djeteta i dječjom kulturom, no čiji su izvor odrasli. U skladu s tim djecoliki se jezik odlikuje izrazitim odstupanjem/zastranjivanjem od norme, a stvaraju ga odrasli autori koji pokazuju naklonost prema književnom eksperimentiranju te se često poistovjećuju sa svojom dječjom publikom. Povezanošću sa "semiotičkim" oblikom jezika kako ga definira Julia Kristeva, a koji se odnosi na prozodiju, zvuk i melodiju jezika, takva djela dječje književnosti ukazuju na devijantnost lingvističkih/leksičkih, fonetičkih, semantičkih, pravopisnih, gramatičkih i ostalih stilskih i strukturnih elemenata, specifičnu uporabu neologizama, igru riječi, glasovne figure, hiperbole, nonsense. Na taj način autori tekstova za djecu stvaraju posebnu vrstu izričaja jezikom koji se opire standardnim pravilima i ne trpi status quo, a čiji su rezultat zaigranost, humor, subverzivnost i groteska. Sa svrhom određivanja i opisivanja kategorija djecolikoga jezika ovo se istraživanje bavi primjerima popularne dječje književnosti autora engleskoga govornog područja kao što su Roald Dahl, Dr. Seuss, A. A. Milne, J. R. R. Tolkien, J. K. Rowling, Edward Lear, Lewis Carroll, J. M. Barrie i drugi. Iako analiza primarno obraća pozornost na primjere specifičnoga govornog područja, djecoliki je jezik univerzalan bez obzira na dob ili područje. On je izvor slobode i divergentnoga mišljenja, potiče nas da čitamo i omogućava nam da izrastemo u vrlo moćne ljude.
PDF
