(UL)
-
Dinamično induciran transport vode preko membranskih koprenašalcev = Dynamically induced water transport through membrane cotransporters : doktorska disertacijaSever, Marko, farmacevtV zadnjem desetletju se je razumevanje molekulskih mehanizmov membranskih prenašalcev dramatično povečalo, predvsem na račun eksperimentalno določenih struktur konformer, ki ustrezajo različnim ... funkcionalnim stanjem membranskih prenašalcev. Še vedno pa le-teh ni dovolj za natančen opis mehanističnih lastnosti tovrstnih proteinov. Membranski koprenašalni proteini so podvrženi velikim strukturnim preureditvam, ki so na splošno povezane z dogodki vezave in so bistvene za njihovo biološko funkcijo. Z združevanjem strukturnega znanja s kemičnimi, biofizikalnimi in računalniškimi pristopi se je začelo pojavljati jasnejše razumevanje različnih načinov transporta majhnih molekul in sorodnih zvrsti. Računalniški pristop predstavlja v tem primeru pomembno orodje, ki omogoča proučevanje delovanja teh sistemov na molekulskem nivoju in proučevanje sklopitev biofizikalnih lastnosti sistemov z eksperimentalno merljivimi količinami. Membranski prenašalci se lahko, poleg njihove glavne vloge specifičnih prenašalcev za majhne molekule in ione, obnašajo tudi kot vodni kanali. Vendar pa pogosto v različnih sistemih ni natančno znan niti položaj glavne poti prehoda vode v proteinu niti njihov funkcionalni mehanizem delovanja. Na splošno je celoten proces transporta substratov zagotovljen s prehodi »izmeničnega dostopa« med dvema glavnima konformacijskima stanjema: navzven obrnjena (OF) in navznoter obrnjena (IF) stanja, pri katerih je dostopnost substrata premaknjena z ene strani membrane na drugo. V okviru naše študije smo se osredotočili na transportne mehanizme vode v človeškem natrij glukoznem koprenašalcu 1 (SGLT1), pri študiju katerega pa je bilo do sedaj prikazanih veliko nasprotujočih hipotez o delovanju, ki po našem mnenju niso bile dovolj podprte z natančno biofizikalno študijo mehanizma. Namen študije je pojasniti vodni transport v omenjenem prenašalcu kot splošen mehanizem, ki bi se ga dalo prenesti tudi na druge membranske prenašalne sisteme, kot tudi na ostale proteinske in neproteinske sisteme. S študijo interne proteinske dinamike z uporabo metod atomistične molekulske dinamike, razvoja metod za zasledovanje difuzijskega in osmotsko pogojenega prehoda vode in specifičnih implementacij analize glavnih komponent (PCA) smo pojasnili mehanizem vodnega transporta v preiskovanem prenašalnem proteinu. Raziskovali smo protein SGLT1, vgrajen v membrano v različnih konformacijskih stanjih, ob prisotnosti ali odsotnosti substratov ter v obliki kompleksov zaviralec-protein. Natančno smo razklopili načine domenskega gibanja transporterja na posamezne komponente, ki dobro opisujejo v literaturi opisan karakterističen način gibanja t.i. "zibajočega snopa" (ang. rocking-bundle), in analizirali vpliv prisotnosti ali odsotnosti ligandov ali zaviralcev na fleksibilnostne lastnosti posameznega načina gibanja, kot tudi celokupnega domenskega gibanja. Ugotovili smo, da ima na prehod vode vpliv domensko gibanje prenašalnega proteina. Ovrednotili smo učinek uporabe zaviralcev na biofizikalne lastnosti proteina in ugotovili, da v primeru vodnega transporta svoj učinek najmočneje izražajo alosterično na mestu, ki ni v neposrednem stiku z vezavnim mestom za sladkorni del vezavnega mesta zaviralca. Predlagamo, da je pri načrtovanju novih zaviralcev smiselno upoštevati tudi kriterij za utrditev strukture oziroma gibanja prenašalca ob vezavi z zaviralcem. Med simulacijo molekulske dinamike smo zaznali prehod naravnega sladkornega liganda v potencialen nov vezavni žep v SGLT1. Ovrednotili smo biofizikalne lastnosti sistema, v kolikor je sladkorni ligand vezan v osnovnem ali pa v alternativnem vezavnem mestu. Glede na podano možnost vezave liganda v alternativno vezavno mesto smo izvedli virtualno rešetanje knjižnice spojin in z uporabo v tem delu razvitih metod napovedali potencialni učinek izbranega zadetka.Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Sever], 2023Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 179812867
Avtor
Sever, Marko, farmacevt
Drugi avtorji
Merzel, Franci |
Mravljak, Janez, 1978-
Teme
Kemija |
membranski proteini |
molekulska dinamika |
kvaziharmonska analiza |
interna dinamika |
vodni transport |
SGLT1 |
vSGLT
Knjižnica | Signatura – lokacija, inventarna št. ... | Status izvoda |
---|---|---|
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana | Knjižnica dr 542 SEVER MARKO Dinamično 382 IN: 0017957 |
prosto - za čitalnico |
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Sever, Marko, farmacevt | 39115 |
Merzel, Franci | 13627 |
Mravljak, Janez, 1978- | 23419 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: