Phosphotyrosinreste sind essenzielle funktionale Schalter in Gesundheit und Krankheit. Daher sind Phosphotyrosin‐Biomimetika entscheidend für die Entwicklung von chemischen Werkzeugen und Wirkstoffmolekülen. Hier beschreiben wir die Entdeckung und Untersuchung von Pentafluorphosphato‐Aminosäuren als neuartige Phosphotyrosinmimetika. Ein mildes Pentafluorierungsprotokoll wurde entwickelt, zwei PF5‐Aminosäuren hergestellt und für die Peptidsynthese verwendet. Ihre Strukturen, Reaktivitäten und fluorspezifischen Wechselwirkungen wurden mittels NMR‐ und IR‐Spektroskopie, Röntgenstreuung und biologischen Assays untersucht. Das monoanionische PF5‐Motiv weist einen amphiphilen Charakter auf und bindet an hydrophobe Oberflächen, Wassermoleküle und Proteinbindungstaschen mittels Ladungs‐ und H−F‐Brückenwechselwirkungen. Die neuen Motive binden 25‐ bis 30‐fach stärker an die Phosphotyrosinbindungsstelle der Proteintyrosin‐Phosphatase PTP1B als das derzeit beste Biomimetikum, wie durch computergestützte Methoden wie Moleküldynamiksimulationen rationalisiert werden konnte. Je mehr Fluor umso besser? Pentafluorphosphato‐Aminosäuren A und B sind stabile, neue molekulare Entitäten, die überraschend hohe Bindungsaffinitäten zur Phosphotyrosinbindungsstelle einer Proteintyrosin‐Phosphatase aufweisen, besser noch, als der aktuelle Goldstandard für Phosphotyrosinmimetika. PF5‐Motive zeigen bemerkenswerte Fluor‐spezifische Wechselwirkungen und könnten so einer neuen Klasse von potenten Werkzeugen der medizinischen Chemie und chemischen Biologie den Weg ebnen.