Sinteza derivatov 4-fenetil-1-(prop-2-in-1-il)piperidina s hidroksi in karbamatno skupino kot zaviralcev monoamin oksidaz in holin esteraz = Synthesis of 4-phenethyl-1-(prop-2-yn-1-yl)piperidine derivatives containing hydroxyl and carbamate groups as inhibitors of monoamine oxidases and cholinesterases : enoviti magistrski študij farmacija : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Mazej, Tjaša
Alzheimerjeva bolezen je progresivna nevrodegenerativna motnja, ki jo spremlja izguba spomina, vedenjske spremembe in upad kognitivnih funkcij. Z več patofiziološkimi mehanizmi pogojen nastanek ...bolezni nakazuje na smiselnost načrtovanja ligandov s hkratnim delovanjem na več terapevtskih prijemališč. Med aktualnimi in terapevtsko zanimivimi tarčami so encimi monoamin oksidaze (MAO) in holin esteraze (ChE). Na podlagi že znanih zaviralcev teh encimov smo načrtovali in sintetizirali nove zaviralce z dvojnim delovanjem (na MAO in ChE) ter ovrednotili vpliv strukturnih modifikacij na njihovo delovanje. Sintetizirali smo enajst derivatov 4-fenetil-1-(prop-2-in-1-il)piperidina, ki smo jim določili zaviralno delovanje na humani acetilholin in butirilholin esterazi (hAChE in hBChE) ter humani monoamin oksidazi A in B (hMAO-A in hMAO-B). Pri sintezi smo izhajali iz piperidin-4-karboksilne kisline, ki smo jo zaščitili v obliki terc-butil karbamata ter jo preko Weinrebovega amida reducirali do aldehida. Temu je sledila Wittigova reakcija do alkena, redukcija dvojne vezi, odščita karbamata in N-alkiliranje s propargil bromidom do ustreznih derivatov 4-fenetil-1-(prop-2-in-1-il)piperidina. Metoksi derivate smo nadalje z BBr3 odščitili do fenolov, ki smo jih z reakcijo s fenil izocianatom ali N-etil-N-metilkarbamoil kloridom pretvorili v končne karbamate. Vsi sintetizirani derivati so delovali zaviralno na hMAO-B, pri čemer so močnejše delovanje imele spojine z 1,4-disubstitucijo in večjimi hidrofobnimi substituenti. Skupna vsem spojinam je bila propargilaminska skupina, ki najverjetneje tvori kovalentno vez s kofaktorjem encima. Za zaviranje BChE je bila nujna prisotnost karbamatne skupine. Sintetizirali smo tri zaviralce z dvojnim delovanjem (27, 28 in 29), izmed katerih je spojina 29 (IC50 (hBChE) = 4,30 [mikro]M, IC50 (hMAO-B)= 8,45 [mikro]M) najbolj obetavna za nadaljnjo optimizacijo. Spojina 29 je namreč strukturni analog potrjenih kovalentnih zaviralcev MAO-B, njeno časovno odvisno zaviranje BChE pa nakazuje na kovalenten mehanizem delovanja.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [T. Mazej], 2021
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
