Abstract
Neuroblastoma, the most common type of pediatric extracranial solid tumor, causes 10% of childhood cancer deaths. Despite intensive multimodal treatment, the outcomes of high-risk ...neuroblastoma remain poor. We urgently need to develop new therapies with safe long-term toxicity profiles for rapid testing in clinical trials. Drug repurposing is a promising approach to meet these needs. Here, we investigated disulfiram, a safe and successful chronic alcoholism treatment with known anticancer and epigenetic effects. Disulfiram efficiently induced cell cycle arrest and decreased the viability of six human neuroblastoma cell lines at half-maximal inhibitory concentrations up to 20 times lower than its peak clinical plasma level in patients treated for chronic alcoholism. Disulfiram shifted neuroblastoma transcriptome, decreasing MYCN levels and activating neuronal differentiation. Consistently, disulfiram significantly reduced the protein level of lysine acetyltransferase 2A (KAT2A), drastically reducing acetylation of its target residues on histone H3. To investigate disulfiram’s anticancer effects in an in vivo model of high-risk neuroblastoma, we developed a disulfiram-loaded emulsion to deliver the highly liposoluble drug. Treatment with the emulsion significantly delayed neuroblastoma progression in mice. These results identify KAT2A as a novel target of disulfiram, which directly impacts neuroblastoma epigenetics and is a promising candidate for repurposing to treat pediatric neuroblastoma.
Le neuroblastome pédiatrique est un des cancers extra-crâniens des plus fréquents chez les enfants. Malgré une amélioration du taux de survie avec les thérapies actuellement disponibles, les stades ...avancés de neuroblastome ou en rechute présentent un très mauvais pronostic. De nouvelles approches thérapeutiques doivent donc être développées afin d'augmenter la survie des patients. Une de ces approches est la thérapie épigénétique. Le neuroblastome, comme plusieurs autres cancers pédiatriques, contient plusieurs altérations épigénétiques au niveau de la méthylation de l'ADN et des modifications des histones. Lors d'un criblage de médicaments déjà approuvés par la FDA, nous avons découvert quelques molécules ayant des caractéristiques de médicaments épigénétiques jusqu’alors jamais découvertes. Notre étude cherche donc à démontrer l'efficacité de ces molécules dans le traitement de lignées cellulaires de neuroblastome. Suite à des tests préliminaires, une des molécules approuvées par la FDA s'est démarquée : le disulfirame, un médicament approuvé pour le traitement de l’alcoolisme chronique. Nous avons donc traité des lignées cellulaires de neuroblastomes (IMR-32, N91, SK-N-DZ, SK-N-SH et SK-N-AS ) pendant 48 heures avec du disulfirame à des concentrations pertinentes sur le plan clinique (10nM à 50 µM). Nos résultats démontrent une inhibition de croissance de 50 % (IC50) d'environ 80 nM pour les lignées cellulaires testées. De plus, après analyse par cytométrie de flux, on observe un blocage du cycle cellulaire en G2/M. Nous avons également observé une diminution du facteur de transcription MYCN ainsi qu’une baisse d’acétylation de plusieurs marques d’histones (H3K9ac, H3K14ac, H3K27ac). Une analyse par séquençage d'ARN a confirmé le bloc en G2/M par une baisse d'expression de gènes associés à cette phase ainsi que la diminution de MYCN par une baisse de gènes cible de MYC. Des travaux sont en cours afin de déterminer le mécanisme d’action du disulfirame. Cette recherche permettra d’évaluer l’efficacité du disulfirame dans le traitement du neuroblastome
Pediatric neuroblastoma is one of the most common extracranial cancer in children. Despite an improvement in survival with the currently available therapies, neuroblastoma with an amplification of the transcription factor MYCN has a very poor prognosis. New therapeutic approaches must be developed to increase the survival of patients. One such approach is epigenetic drug therapy. Neuroblastoma, like many other pediatric cancers, contains several epigenetic alterations at the level of DNA methylation and histone modifications. In a screening of FDA-approved drugs, we discovered some molecules having characteristics of epigenetic drugs that were unknown until now. Our study seeks to demonstrate the efficacy of these molecules in the treatment of neuroblastoma cell lines. Following preliminary tests, one of the molecules approved by the FDA stood out: disulfiram, a medication approved for the treatment of chronic alcoholism. We treated neuroblastoma cell lines (MYCN amplified: IMR-32, N91 and SK-N-DZ; MYCN non-amplified: SK-N-AS and SK-N-SH) for 48 hours with disulfiram at clinically relevant concentrations (from 10 nM to 20 µM). Our results demonstrate a 50% growth inhibition (IC50) of 80nM for the cell lines tested. In addition, after analysis by flow cytometry, we found a cell cycle block in G2/M. RNA sequencing also revealed that disulfiram affects a many genes (downregulated n=508, upregulated n=207). We also observed a decrease in the transcription factor MYCN and a reduction in acetylation of several histone marks by Western blot’s analysis. Further studies are underway to determine the mechanism of action of disulfiram. This study shows the potential of disulfiram in the treatment of neuroblastoma.
Background
The recent demonstration of prone position’s strong benefit on patient survival has rendered proning a major therapeutic intervention in severe ARDS. Uncertainties remain as to whether or ...not ARDS patients in the postoperative period of abdominal surgery should be turned prone because of the risk of abdominal complications. Our aim was to investigate the prevalence of surgical complications between patients with and without prone position after abdominal surgery.
Methods
This study was a multicenter retrospective cohort of patients with ARDS in a context of recent abdominal surgery. Primary outcome was the number of patients who had at least one surgical complication that could be induced or worsened by prone position. Secondary outcomes included effects of prone position on oxygenation. Data from the prone group were compared with those from the supine group (not having undergone at least a prone position session).
Results
Among 98 patients included, 36 (37%) had at least one prone position session. The rate of surgical complications induced or worsened by prone position did not differ between prone and supine groups respectively, 14 (39%) vs 27 (44%);
p
= 0.65. After propensity score application, there was no significant difference between the two groups (OR 0.72 0.26–2.02,
p
= 0.54). Revision surgery did not differ between the groups. The first prone session significantly increased PaO
2
/FiO
2
ratio from 95 ± 47 to 189 ± 92 mmHg,
p
< 0.0001.
Conclusion
Prone position of ARDS patients after abdominal surgery was not associated with an increased rate of surgical complication. Intensivists should not refrain from proning these patients.
Linguistique et poétique Abdelkader, Yamna; Amegbleame, Simon Agbeko; Devésa, Jean-Michel ...
2008
Book
Open access
Les textes présentés dans cet ouvrage développent une réflexion sur la nécessité de penser la langue d’écriture comme un espace de fiction et de friction. L’écrivain francophone, qu’il soit du Québec ...ou de la Belgique, du Maghreb ou de l’Afrique subsaharienne, d’Haïti ou du Pacifique, se trouve fréquemment dans une situation de décalage langagier tel qu’il doit s’exprimer dans une langue seconde qu’il maîtrise moins bien que sa langue maternelle, alors que celle-ci est exclue des usages littéraires reconnus. Le sentiment de la langue qui hante l’écrivain en situation de diglossie, donc d’insécurité linguistique, est supposé partagé par le lecteur qui est son pendant naturel et dont l’auteur se donne l’image dès qu’il se met à écrire. Ici l’énergie linguistique, basée sur une économie de l’abondance lexicale et sémantique est mise au service d’une stratégie d’écriture. On est en présence d’une forme plus ou moins violente de renouvellement de la langue seconde, une langue « volée » au colonisateur. Vol, viol et violence sont sereinement revendiqués et assumés comme un droit, celui d’écrire autrement, voire d’écrire mal, une langue non naturelle librement choisie. On s’aperçoit alors que l’écriture en langue seconde, par la création ou par la traduction, révèle inévitablement l’imaginaire qui habite la langue première de l’auteur. Cette pratique plus ou moins angoissée de l’écriture, loin d’être une cause de naufrage, se révèle être un extraordinaire moteur de créativité littéraire, donc de poéticité.
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