Farmakogenomika i farmakovigilancija Božina, Nada
Medicus (Zagreb, Croatia : 1992),
07/2017, Volume:
26, Issue:
1 Farmakovigilancija
Journal Article
Peer reviewed
Open access
Razvoj nove discipline farmakogenetike/farmakogenomike omogućio je bolje razumijevanje genetičke predispozicije za razvoj neočekivanih reakcija na primijenjeni lijek i posljedično unaprijedio ...individualizaciju farmakoterapije. Postoje genetički određene interindividualne razlike u metaboličkom i transportnom kapacitetu, a time i kinetici lijekova i drugih ksenobiotika. Osim nuspojava lijekova koje su ovisne o dozi važne su nuspojave posredovane imunosnim reakcijama, a povezane su s varijabilnosti u sustavu HLA. Individualna osjetljivost prema toksičnim učincima farmakoterapije, ovisna o biotransformacijskim procesima, povezuje se s genskim polimorfizmima enzima faze I. i II. te transporterima ABC i SLC. Genski polimorfizmi također mogu imati ključnu ulogu u interakcijama lijekova. Povezivanje farmakogenomike s farmakovigilancijom ima važnu ulogu i u praćenju pojavnosti nuspojava poslije stavljanja lijeka na tržište. Regulatorna tijela uvođenjem farmakogenomičkih informacija (informacije o genomskim biljezima) u Sažetku o proizvodu (SPC) nastoje istaknuti ulogu i važnost genomskih varijabilnosti u farmakoterapiji. Također se navodi kojoj kategoriji te farmakogenetičke informacije pripadaju, tj. smatra li se testiranje obvezatnim, ima li ulogu preporuke ili je informativnog karaktera. Radi prikupljanja i implementacije znanja ustanovljeni su i različiti konzorciji među kojima prednjači Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC, kao zajednički projekt The Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB) i The Pharmacogenomics Research Network koji je okupio eminentne stručnjake iz područja farmakogenetike/farmakogenomike. Glavni je cilj CPIC-a izdavanje recenziranih, ažuriranih, temeljenih na dokazima, slobodno dostupnih uputa i smjernica za primjenu lijeka prema rezultatu farmakogenetičkih analiza. Te će smjernice svakako ubrzati prijenos znanja u kliničku primjenu.
The introduction of antipsychotic medication in the 1950s forever changed the outlook on the treatment of schizophrenia, although there is still a large proportion of patients who do not reach ...functional recovery. At least 30% of patients do not respond to clozapine, the tricyclic dibenzodiazepine with complex pharmacological actions, which was proven to be more effective than any other antipsychotic in the treatment of schizophrenia. According to most of the therapeutic guidelines for schizophrenia, clozapine is the third line therapy for patients who did not respond to other antipsychotics. Large inter-individual variability exists for clozapine bioavailability and plasma steadystate concentrations and clearance. Clozapine is metabolized by the cytochrome P450 oxidase enzyme family (CYP450). Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2), which is polymorphically expressed in humans, is the main enzyme of clozapine metabolism. This case report addresses the influence of CYP1A2*1F genetic polymorphism on cloza - pine metabolism, explains the primary non-response of a young patient with schizophrenia due to increased gene expression in homozygous genotype *1F/*1F (increased metabolism of clozapine) and underlies the importance of personalizing schizophrenia treatment by means of genetic and other molecular tools, at least in the cases of »treatment resistance«.
Početak primene antipsihotika pedesetih godina prošlog veka zauvek je promenio perspektivu lečenja shizofrenije, mada značajan broj pacijenata sa ovom bolešću još uvek ne postiže funkcionalni oporavak. Klozapin, triciklični di- benzodijazepin sa kompleksnim tarmakološkim profilom, koji se u tretmanu shizofrenije pokazao efikasnijim od osta- lih antipsihotika, uglavnom je treča linija terapijskog izbora. Međutim, u najmanje 30% slučajeva obolelih od shizofreni- je stanje se ne poboljšava ni na terapiji klozapinom, pa se zbog toga pristupa polifarmaciji i odstupa od racionalne primene psihofarmaka. Postoji velika interindividualna vari- jabilnost u bioraspoloživosti klozapina, stabilnoj koncentra- ciji u plazmi i njegovom klirensu. Klozapin se metaboliše preko sistema citohrom P450 oksidaza (СYР450). Cito- hrom P450 1A2 (СYР1А2), koji se u humanoj populaciji odlikuje genskim polimorfizmima, glavni je enzim u meta- bolizmu klozapina. Aktuelni prikaz slučaja ilustruje uticaj polimorfizma CYP1A2*1F na metabolizam klozapina, gde je primarni izostanak odgovora na terapiju kod mlade paci- jentkinje sa shizofrenijom objašnjen povećanjem ekspresije gena kod homozigotnog genotipa *1F/*1F (povišen meta- bolizam klozapina), i naglašava značaj personalizacije tret- mana shizofrenije uz pomoć genetike i drugih molekularnih parametara, posebno u slučajevima »terapo-rezistence«.
The study was undertaken to assess the influence of functional -308G/A TNF-α (rs 1800629) and -174G/C IL-6 (rs1800795) promoter polymorphisms on the therapeutic response to etanercept, a TNF-α ...blocker, in patients with rheumatoid arthritis (RA).
Seventy-three patients suffering from active RA were studied, at baseline and 6 and 12 months after therapy. The therapeutic response was estimated according to the European League Against Rheumatism response criteria. Patients were genotyped for -308G/A TNF-α and -174G/C IL-6 polymorphisms by the PCR-RFLP method, and the influence of genotype on etanercept response was assessed.
No difference in the percentage of responders (patients who had DAS28 improvement > 1.2) between patients with the TNF-α-308GG and GA and AA genotype was detected after 6 and 12 months of treatment. After 12 months of treatment the percentage of responders was significantly increased in patients with the IL-6 -174GG genotype compared with those with the GC or CC genotype (p=0.006 by Chi-square test). Evaluation of the patients according to their combined IL-6/TNF-α genotypes showed that patients with the IL-6 -174GG / TNF-α -308GG genotype were more frequent among the responders compared to those with other combined genotypes (p=0.022 by Chisquare test). More precisely, all patients with the combined IL-6 -174GG / TNF-α -308GG genotype were responders after 12 months of etanercept treatment.
The study suggests that patients who are genetically low TNF-α and IL-6 producers are the best responders to etanercept therapy.
High incidence and poor prognosis of lung cancer make it a major health problem worldwide. Although smoking is a major cause of lung cancer, only some smokers develop lung cancer, which suggests that ...there is a genetic predisposition in some individuals. 8-OHG is an important oxidative base lesion and may elevate due to cancer and smoking. It is repaired by 8-hydroxyguanine DNA glycosylase 1 (OGG1), which has several polymorphisms. Although the Ser326Cys polymorphism is consistently associated with a range of cancers, findings about this polymorphism and lung cancer risk are contradictory. To date, no study has examined this association in the Turkish population. We conducted a case-control study to investigate the association between OGG1 Ser326Cys polymorphism and the risk of lung cancer using PCR-RFLP. We also evaluated gene-smoking interaction and excretion of urinary 8-OHdG. Our results suggest that the OGG1 Ser326Cys polymorphism is not a genetic risk factor for lung cancer, and that the heterozygous genotype is associated with a significantly reduced risk for lung cancer. The levels of 8-OHdG did not correlate with the polymorphism and smoking. Larger association studies are needed to validate our findings, and mechanistic studies are needed to elucidate the underlying molecular mechanisms of this association.
Karcinom pluća velik je javnozdravstveni problem u čitavom svijetu zbog svoje visoke učestalosti i loše prognoze. Premda je navika pušenja jedan od glavnih uzročnika karcinoma pluća, od ove bolesti oboli samo dio populacije pušača, što govori u prilog postojanju genetske predispozicije za njezin nastanak. 8-OHG je oksidativno oštećenje baze u molekuli DNA čija se učestalost može povećati zbog zloćudnih tumora i pušenja. U popravku tog oštećenja sudjeluje enzim 8-hidroksigvanin DNA-glikozilaza (OGG1) za koji je dokazano postojanje polimorfizma. Iako se polimorfizam Ser326Cys često dovodi u vezu s različitim vrstama zloćudnih bolesti, dosadašnji su rezultati o vezi između polimorfizma tog enzima i rizika od pojave karcinoma pluća kontradiktorni. Do danas na turskoj populaciji nisu provedena istraživanja koja bi dala jasne odgovore o toj povezanosti. Ovo je istraživanje usporedo provedeno u bolesnika i u zdravoj populaciji primjenom metode PCR-RFLP s ciljem utvrđivanja moguće povezanosti polimorfizma OGG1 Ser326Cys i rizika od karcinoma pluća. Nadalje, istražena je interakcija gena i navike pušenja te ekskrecija 8-OHdG u mokraći. Dobiveni rezultati pokazuju da polimorfizam OGG1 Ser326Cys nije genetski čimbenik rizika od pojave karcinoma pluća, a pokazalo se da je heterozigotni genotip povezan sa značajno nižim rizikom od karcinoma pluća. Razine 8-OHdG izmjerene u mokraći nisu bile u korelaciji ni s polimorfizmom ni s navikom pušenja. Zaključujemo da su za vrednovanje dobivenih rezultata potrebna istraživanja na još većem broju ispitanika te mehanistička istraživanja koja bi mogla razjasniti molekularne mehanizme koji su u pozadini ove povezanosti.
Bez sumnje je da budućnost medicine stremi ka vrhunskim metodama rane dijagnostike
i individualno dizajniranom liječenju, stoga je Komisija EU 2016. među svoje ključne prioritete
u zdravstvu uvrstila ...koncept personalizirane medicine i osnavala Internacionalni
konzorcij za personaliziranu medicinu (International Consortium of Personalized Medicine,
ICPerMed), sa zadaćom da sinkronizira rad svih članica EU na standardiziranju dijagnostičkih
i terapijskih postupaka vezanih uz personaliziranu medicinu u čijem radu sudjeluje
i Republika Hrvatska. Ključna područja personalizirane medicine su identifikacija gena i
molekularnih biljega povezanih s bolestima; farmakogenomika (procjena omjera koristi i
rizika pri odabiru i doziranju pojedinih lijekova, predviđanje nuspojava) te procjena rizika
za nastanak najčešćih bolesti moderne civilizacije i posljedično liječenje. Primjena rezultata
farmakogenomike u konceptu personalizirane medicine ovisi o sposobnosti kliničkih laboratorija
da kliničaru u pravom trenutku podastre precizne, točne, korisne informacije, koje
bi omogućile propisivanje pravog lijeka u pravoj dozi za svakog pojedinog bolesnika. Ovaj
pregled pobliže će prikazati domete farmakogenomike koja predstavlja značajnu kariku u
personaliziranoj medicini i omogućuje transformaciju medicine od reaktivne ka proaktivnoj
medicini te predstaviti preporuke CIPC-a (Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium) za testiranje odnosa gen/lijek 19 najčešćih lijekova koji se koriste u Hrvatskoj
a u svrhu osiguranja odgovarajučeg liječenja.
Interindividualne razlike u metabolizmu mogu biti važan čimbenik nastanka nuspojava te varijabilnosti u učinkovitosti lijeka. Polimorfizmi gena koji kodiraju metaboličke enzime citokrome P450 (CYP) ...mogu imati značajan učinak na metabolizam lijeka i toksičnost. Ovaj pregled donosi spoznaje o tome kako polimorfizam enzima CYP2C8 i CYP2C9 utječe na bioraspoloživost i kliničke ishode liječenja ibuprofenom i diklofenakom, koji se svrstavaju među najčešće propisivane nesteroidne protuupalne lijekove. Hepatotoksičnost i gastrointestinalno krvarenje najčešće su nuspojave povezane s utjecajem varijanti CYP2C8*3 i CYP2C9*2*3 na farmakokinetiku ibuprofena i diklofenaka. Na osnovi rezultata genotipizacije CYP-a mogu biti prepoznati pacijenti koji imaju povećani rizik od razvoja nuspojava te im je nužno prilagoditi dozu lijeka ili odabrati drugi lijek koji ne dijeli isti metabolički put. Osim enzima CYP, značajan utjecaj imaju i polimorfizmi gena koji kodiraju fazu II metabolizma, osobito enzimi UGT, te transporteri, poput ABCC2, koji mogu modulirati ne samo transport na barijeri jetre i žuči nego i izlučivanje bubrezima. Stoga je u budućim istraživanjima nužan poligenski pristup. Prije uvođenja genotipizacije u redovitu kliničku praksu potrebno je provesti daljnja istraživanja koja će uključivati veće fenotipski dobro definirane skupine ispitanika za procjenu učinkovitosti ove strategije u poboljšanju liječenja ibuprofenom i diklofenakom. Zbog značajne međuetničke razlike u učestalosti polimorfizama gena CYP istraživanja treba provesti među različitim rasama i populacijama.
Farmakogenetika depresija Henigsberg, Neven; Folnegović-Šmalc, Vera
Medicus (Zagreb, Croatia : 1992),
01/2004, Volume:
13, Issue:
1_Depresija
Journal Article
Peer reviewed
Open access
Farmakogenetika, a posebno farmakogenomika,
nove su znanstvene discipline čiji početni rezultati daju
nadu da će se među bolesnicima koji boluju od depresije uspjeti
prepoznati homogene skupine s ...obzirom na očekivani
terapijski odgovor i na taj način omogućiti učinkovitije liječenje
depresije.
Sasvim je jasno da je terapijski odgovor rezultat složenih genskih
učinaka, a ne samo jednoga gena. Na njega utječu ne
samo genski polimorfizmi nego i varijacije u ekspresiji gena i
posttranslacijske modifikacije proteina pod utjecajem brojnih
čimbenika kao što su doza lijeka, prehrana te interakcije s
drugim tvarima unijetim u organizam. Ne valja očekivati da bi
se samim farmakogenetičkim ili čak farmakogenomskim
istraživanjima mogla objasniti većina varijabiliteta u terapijskom
odgovoru, no ustanovljavanje uzroka čak i dijela njegova
varijabiliteta koji je pod izravnim genskim utjecajem znatno
bi pridonijelo pouzdanijoj procjeni očekivanog terapijskog
učinka i značajnije povisilo sada nizak udio bolesnika koji
povoljno odgovaraju na antidepresivnu terapiju. Veći dio varijabiliteta
terapijskog odgovora bit će moguće objasniti tek
daljnjim razvojem transkriptomskih i proteomskih istraživanja
koja su, za sada, ipak još u fazi ranog razvoja.
Varfarin je najpropisivaniji oralni antikoagulans. Postoje velike interindividualne razlike (i do 20 puta) u potrebnim dozama lijeka, štoje rezultat genetičkih i okolišnih čimbenika. Podaci dobiveni ...pomoću farmakogenomike, tj. ispitivanja interakcija osobnog genotipa i odgovora na lijek, mogu pomoći u postizanju optimalne uč inkovitosti lijeka i svođenju štetnih reakcija na lijek na najmanju moguću mjeru. Podaci dobiveni analizom dvaju gena, enzima za metabolizam varfarina CYP2C9 i ciljnog enzima za varfarin, podjedinice 1 vitamin K ovisne epoksid reduktaze (VKORC1), potvrdili su njihov učinak na dozu održavanja varfarina. Ispitivanjem udruženosti na razini genoma također je utvrđen slab učinak CYP4F2. Prisutnost varijantnih alela CYP2C9*2 ili CYP2C9*3, koje rezultiraju smanjenom enzimskom aktivnošću, udružena je sa značajnim smanjenjem srednje doze varfarina. Jednonukleotidni polimorfizmi VKORC1 objašnjavaju velik dio interindividualnih razlika u dozi varfarina, a VKORC1 ima otprilike tri puta jači učinak od CYP2C9. Stanje nositelja kombinacije polimorfizama VKORC1 i CYP2C9 udruženo je s teškom prekomjernom antikoagulacijom. Vrijeme do postizanja stabilnosti doze uglavnom je povezano s genotipom CYP2C9. Otpornost na varfarin vezuje se za nekoliko mis-sense mutacija u genu VKORC1. Algoritmi koji uključuju genetičke (CYP2C9 i VKORC1), demografske i kliničke čimbenike za procjenu doze varfarina mogli bi smanjiti rizik od predoziranja za vrijeme uvođenja varfarina.
PDF
