Pripravljena je serija ferocenom supstituiranih purinskih nukleobaza 1-10 te su izmjereni njihovi redoks-potencijali metodom cikličke voltametrije. Svi ispitani spojevi pokazali su reverzibilnu ...jednoelektronsku oksidaciju u rasponu potencijala od 330 do 470 mV. Također je uočena razlika redoks-potencijala od 100 mV između N7 i N9 regioizomera ispitivanih nukleobaza. Ispitana je i acelularna aktivnost stvaranja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) kolorimetrijskom metodom s DCFH 2 -DA te je utvrđeno da konjugati generiraju ROS, dok su ferocen i nukleobaze neaktivni. Različiti supstituenti na purinskom prstenu utječu na stvaranje ROS-a, što omogućuje dizajn biološki aktivnih konjugata ferocena i prikladnih nukleobaza.
A series of ferrocene-substituted purine-nucleobase derivatives 1-10 were synthesized and their redox potential was measured by cyclic voltammetry. Measured compounds showed a reversible one-electron oxidation in the range of 330–470 mV. A difference of 100 mV between N7 and N9 regioisomers was observed. In order to examine the tendency of ferrocene-nucleobase conjugates to produce reactive oxygen species (ROS), an acellular screening with DCFH 2 -DA assay was carried out. The nucleobases coupled with ferrocene generated ROS, while neither ferrocene itself nor the nucleobases were active. Changing the substituents on the purine ring can significantly influence the ROS generation of ferrocene-substituted nucleobases, which support design of biologically active ferrocene-nucleobase conjugates.
Ketorolac is a non-steroidal anti-inflammatory drug. Dextran conjugates of ketorolac (KD) were synthesized and characterized to improve ketorolac aqueous solubility and reduce gastrointestinal side ...effects. An N-acylimidazole derivative of ketorolac (KAI) was condensed with a model carrier polymer, dextran of different molecular masses (40000, 60000, 110000 and 200000). IR spectral data confirmed formation of ester bonding. Ketorolac contents were evaluated by UV-spectrophotometric analysis. The molecular mass was determined by measuring viscosity using the Mark-Howink-Sakurada equation. In vitro hydrolysis studies were performed in aqueous buffers (pH 1.2, 7.4, 9) and in 80% (V/V) human plasma (pH 7.4). At pH 9, a higher rate of ketorolac release from KD was observed as compared to aqueous buffer of pH 7.4 and 80% human plasma (pH 7.4), following first-order kinetics. In vivo biological screening in mice and rats indicated that conjugates retained analgesic and anti-inflammatory activities with significantly reduced ulcerogenicity compared to the parent drug.
U radu je opisana sinteza konjugata dektrana i protuupalnog lijeka ketorolaka (KD). Konjugati su pripravljeni da bi se povećala topljivost ketorolaka u vodi i smanjile njegove nuspojave u gastrointestinanom traktu. Ketorak je prvo preveden u N-acilimidazolni derivat (KAI) koji je kondenziran s polimernim nosačem, dekstranom različitih molekulskih masa (40000, 60000, 110000 i 200000). IR-spektri potvrdili su nastajanje esterske veze. Udio ketorolaka u konjugatu određen je UV-spektrofotometrijskom analizom. Molekulske mase određene su mjerenjem viskoznosti koristeći Mark-Howink-Sakurada jednadžbu. Hidroliza in vitro praćena je u puferskim otopinama (pH 1,2, 7,4 i 9) i u 80% V/V humanoj plazmi (pH 7,4). Pri pH 9 primjećeno je značajno brže oslobađanje ketorolaka iz KD nego u puferskoj otopini pH 7,4 i krvnoj plazmi. Oslobađanje prati kinetiku prvog reda. In vivo biološka ispitivanja na miševima i štakorima ukazuju na to da konjugati imaju analgetsko i protuupalno djelovanje, a značajno smanjeno ulcerogeno djelovanje.
Alergotoksikologija je znanstvenoistraživačko područje koje se bavi ispitivanjem utjecaja polutanata (onečišćivača zraka) na nastanak alergijskih reakcija i bolesti. Ispitivanja su prvobitno bila ...usmjerena na polutante vanjskih prostora, a u novije vrijeme sve više na polutante unutarnjih prostora u kojima ljudi provode većinu vremena. Polutanti po svojoj prirodi mogu biti krute, tekuće ili plinovite čestice, koje se razlikuju s obzirom na veličinu, sastav i izvor iz kojeg nastaju. S obzirom na izvor mogu biti biološkog i
nebiološkog podrijetla. Polutanti koji su predmet suvremenih istraživanja s gledišta nastanka alergijskih bolesti su respirabilne krute čestice, ozon, dušični oksidi i bioaerosoli. Mehanizam djelovanja polutanata ovisi o veličini čestica, njihovoj topljivosti i mjestu ulaska u organizam. Dosadašnja ispitivanja su pokazala
da različite čestice uvjetuju različite imunosne i neimunosne odgovore u organizmu. Interakcija polutanata i alergena može se zbivati izvan eksponirane osobe, tj. sa samim alergenom ili u eksponiranoj osobi na sluznicama i koži. Polutanti mogu biti nosioci alergena i mogu interferirati na različitim nivoima u nastanku alergijske reakcije. U ovom prikazu razma raju se dosadašnja saznanja o mehanizmima djelovanja polutanata na alergene, na imunosni sustav izloženih osoba na osnovi epidemioloških populacijskih istraživanja, kliničkih studija ekspozcije u kontroliranim uvjetima i eksperimentalnih testnih sistema in vivo i in vitro.
Alergotoksikologija je znanstvenoistraživa _ko podru _je koje se bavi ispitivanjem utjecaja polutanata (one _išćiva _a zraka) na nastanak alergijskih reakcija i bolesti. Ispitivanja su prvobitno bila ...usmjerena na polutante vanjskih prostora, a u novije vrijeme sve više na polutante unutarnjih prostora u kojima ljudi provode većinu vremena. Polutanti po svojoj prirodi mogu biti krute, tekuće ili plinovite _estice, koje se razlikuju s obzirom na veli _inu, sastav i izvor iz kojeg nastaju. S obzirom na izvor mogu biti biološkog i nebiološkog podrijetla. Polutanti koji su predmet suvremenih istraživanja s gledišta nastanka alergijskih bolesti su respirabilne krute _estice, ozon, duši _ni oksidi i bioaerosoli. Mehanizam djelovanja polutanata ovisi o veli _ini _estica, njihovoj topljivosti i mjestu ulaska u organizam. Dosadašnja ispitivanja su pokazala da razli _ite _estice uvjetuju razli _ite imunosne i neimunosne odgovore u organizmu. Interakcija polutanata i alergena može se zbivati izvan eksponirane osobe, tj. sa samim alergenom ili u eksponiranoj osobi na sluznicama i koži. Polutanti mogu biti nosioci alergena i mogu interferirati na razli _itim nivoima u nastanku alergijske reakcije. U ovom prikazu razmatraju se dosadašnja saznanja o mehanizmima djelovanja polutanata na alergene, na imunosni sustav izloženih osoba na osnovi epidemioloških populacijskih istraživanja, klini _kih studija ekspozcije u kontroliranim uvjetima i eksperimentalnih testnih sistema in vivo i in vitro.
Allergotoxicology studies the influence of pollutants on the development of allergic reactions and diseases. At the beginning, the research was focused on outdoor air pollutants, while recently it turns to the indoor environment, mainly because people this is where people spend most of their time. Air pollutants may be solid, soluble, or gaseous particles in nature, and they can differ in size, structure, and sources. Pollutants can be of biological or nonbiological origin. Currently interesting air pollutants include particulate matter, ozone, nitrogen oxides, and bioaerosols. The mechanisms of pollutant activity depend on the particle size, solubility, site of deposition, and specific chemical properties. Recent studies have shown that different pollutants provoke different immunological and nonimmunological responses in exposed persons. Interaction between air pollutants and allergens can take place outside the exposed person i.e. with allergen itself, or inside the organism on mucous membranes and skin. Pollutants may be the carriers of allergens and may exacerbate allergic reactions and diseases. This review presents recent views about the mechanisms of pollutant activity on allergens and immune system response in exposed persons, based on epidemiological population studies, clinical studies of exposure under controlled conditions, and experimental tests in vitro and in vivo.
Organometalna kemija istražuje spojeve koji sadrže vezu metal ugljik. U ovomu literaturnom prikazu iz mnoštva molekula toga tipa izdvojeni su feroceni i metalni karbonili, karakterizirani vezama M-C ...(tipa σ, π i δ), koje se sastoje iz donacijske i povratno-donacijske komponente. Ferocen je aromatski "sendvič"-spoj s 18-elektronskom strukturom, koji se odlikuje velikom stabilnošću i reakcijama elektrofilne supstitucije. Zbog mogućnosti rotacije oko veze Cp-Fe-Cp, kao i mogućeg gubitka koplanarnosti Cp-prstenova riječ je o vrlo fleksibilnoj molekuli. To je posebno uočljivo u heteroanularno premoštenim sustavima - ferocenofanima - u kojima može nastupiti znatna "iskrivljenost" ferocenske jezgre. Razvitak znanosti karakterizira stapanje disciplina koje su u 19. stoljeću bile razdvojene. Tako je na graničnom području organske i anorganske kemije nastala organometalna kemija, a u novije vrijeme spajanjem organometalne kemije i biologije (biokemije) razvila se bioorganometalna kemija. Drugim riječima, ta nova disciplina, koja u posljednjem desetljeću doživljava eksplozivni razvitak, proučava konjugate organometalnih spojeva i biomolekula (DNA, ugljikohidrati, steroidi, aminokiseline, peptidi...). Glavna istraživačka polja ovdje su terapija, bioanaliza (senzori), molekulsko prepoznavanje, enzimi, toksikologija i okoliš. U ovomu kratkom prikazu navedeno je nekoliko primjera iz područja farmaceutike i bioanalitike (biosonde, genosenzori, imunotestovi...) uz osnovne podatke o ferocenskim konjugatima s aminokiselinama/peptidima i ugljikohidratima te o najvažnijem prirodnom bioorganometalnom spoju vitaminu B12.
Provider: - Institution: - Data provided by Europeana Collections- Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju dugu kliničku primjenu u liječenju mnogih upalnih
stanja kao što su različiti oblici ...artritisa. NSAID-i inhibiraju sintezu prostaglandina inhibirajući enzime
ciklooksigenazu-1 (COX-1) i ciklooksigenazu-2 (COX-2). COX-1 je konstitutivno prisutan enzim odgovoran za
regulaciju normalnih fizioloških procesa, dok je COX-2 enzim fakultativno prisutan u stanjima upale, uključen
u patološkim procesima u organizmu. Međutim, ovi lijekovi pokazuju različite gastrointestinalne i
kardiovaskularne nuspojave.
Makrolidi su velika skupina različitih spojeva što se tiče njihove kemije i djelovanja, a dolaze kao
prirodni bakterijski metaboliti ili kao polusintetski derivati prirodnih spojeva. Pokazalo se da se neki makrolidi,
posebno azitromicin, nakupljaju u upalnim stanicama. Danas postoje dokazi da pojedini makrolidi, koji se već
niz godina primjenuju u kliničkoj praksi kao antibiotici, pokazuju i protuupalno djelovanje.
Cilj ovog istraživanja bio je pripraviti nove konjugate azitromicina i azitromicinu sličnih makrolida s
NSAID-ima koji pokazuju protuupalni učinak kako bi se unaprijedilo liječenje različitih upalnih bolesti.
Konjugati su pripravljeni koristeći dvostruku aktivaciju u postupku priprave esterske ili amidne veze. Korišteni
su neselektivni NSAID-i (klasični) poput indometacina, ibuprofena i flurbiprofena te selektivni COX-2 NSAIDi
poput celekoksiba i valdekoksiba. Također su kao makrolide podjedinice korišteni azitromicin, 9-deokso-9aaza-
9a-homoeritromicin A, eritromicin A, klaritromicin i telitromicin. NSAID-i su vezani na položajima 9a, 9
(oksima), 11, 3’-N, 4” i 4“-O- makrocikličkog prstena. Prva tri mjesta vezanja nalaze se na aglikonskom
prstenu, a sljedeća tri na šećerima, desozaminu, odnosno kladinozi. Također su pripravljeni i konjugati s
dekladinozilnim makrolidima kao i aglikonski konjugati. Sintetizirano je više od 90 konjugata NSAID-a i
makrolida.
Biološka aktivnost pripravljenih spojeva proučena je na temelju in vitro ispitivanja inhibicije enzima
COX-1 i COX-2 te inhibicije produkcije TNF-α (čimbenik nekroze tumora α). Pojedini konjugati pokazuju
selektivnu inhibiciju COX-2 enzima uz dodatnu inhibiciju produkcije TNF-α. Većina sintetiziranih konjugata
značajno je inhibirala produkciju TNF-α. Značajna inhibicija enzima COX-2 zabilježena je u konjugata u
kojima je NSAID vezan preko 9a-dušika na makrolidnu podjedinicu koja ima oba šećera ili na odgovarajući
aglikonski analog, te kod konjugata s telitromicinom gdje je NSAID vezan na položaju 11. Konjugati u kojima
je NSAID-na podjedinica vezana na položaju 9a pokazuju najbolji biološki učinak.- Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have a long clinical use for the treatment of various
inflammatory diseases like different forms of arthritis. NSAIDs inhibit prostaglandin synthesis by inhibition of
enzymes cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2). COX-1 was described as “constutive”
controlling normal homeostasis, and COX-2 as “inflammatory”, involved in pathological prosses in organism.
However, these drugs are not devoided of serious side effects affecting gastrointestinal and cardiovascular
system.
Macrolides form a large group of divergent compounds regarding their chemistry and function, wich
occur as natural bacterial metabolites, or as semisyntetic derivatives of natural compounds. Some macrolides,
especially azithromycin, have been shown to accumulate within inflammatory cells. Today, there is a clear
evidence that some macrolides, used for many years in clinical practice as antibiotics, also show antiinflammatory
activity.
The aim of this study was to prepare new conjugates of azithromycin and azithromycin-like macrolide
scaffolds with NSAIDs that possess anti-inflammatory activity in order to improve the treatment of different
inflammatory diseases. Conjugates have been prepared using double activation in the esters or amide coupling
procedures. Non-selective NSAIDs (classical) like indomethacine, ibuprofen, flurbiprofen and selective COX-2
NSAIDs like celecoxib and valdecoxib are used. For macrolide subunits, azithromycin, 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycin
A, erythromycin A, clarithromycin and telithromycin are used. NSAIDs were linked at the
positions 9a, 9 (oxime), 11, 3’-N, 4“- and 4”-O- of macrocyclic scaffold. The first three coupling sites are at the
aglycon part of the molecule, the later three on the sugar moieties desosamin and cladinose, respectively. Also,
conjugates of decladinosyl macrolides have been prepared, as well as macrolide aglycon conjugates. More than
90 conjugates of NSAID and macrolide have been synthesized.
Biological activity of the prepared compounds was studied on the basis of in vitro tests of COX-1 and
COX-2 inhibition and inhibition of TNF-α (tumor necrosis factor α) production. Some conjugates show
selectivity towards COX-2 enzyme and they additionally inbibit TNF-α production. Most of the synthesized
conjugates significantly inhibited TNF-α production. Significant inhibition of COX-2 was observed for
conjugates with NSAID linked through 9a-nitrogen of macrolide subunit having both sugars or for
corresponding aglycon analogues, as well as with telithromycin conjugate where NSAID is linked through
position 11. Conjugates having NSAID subunit linked at 9a position showed the highest biological activity.- All metadata published by Europeana are available free of restriction under the Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication. However, Europeana requests that you actively acknowledge and give attribution to all metadata sources including Europeana
U radu je opisana sinteza konjugata dektrana i protuupalnog lijeka ketorolaka (KD). Konjugati su pripravljeni da bi se povećala topljivost ketorolaka u vodi i smanjila njegova nusdjelovanja u ...gastrointestinanom traktu. Ketorak je prvo preveden u N-acilimidazolni derivat (KAI) koji je kondenziran s polimernim nosačem, dekstranom različitih molekulskih masa (40000, 60000, 110000 i 200000). IR-spektri potvrdili su nastajanje esterske veze. Udio ketorolaka u konjugatu određen je UV-spektrofotometrijskom analizom. Molekulske mase određene su mjerenjem viskoznosti koristeći Mark-Howink-Sakurada jednadžbu. Hidroliza in vitro praćena je u puferskim otopinama (pH 1,2, 7,4 i 9) i u 80% V/V humanoj plazmi (pH 7,4). Pri pH 9 primjećeno je značajno brže oslobađanje ketorolaka iz KD nego u puferskoj otopini pH 7,4 i krvnoj plazmi. Oslobađanje je prati kinetiku prvog reda. In vivo biološka ispitivanja na miševima i štakorima ukazuju da konjugati imaju analgetsko i protuupalno djelovanje, a značajno smanjeno ulcerogeno djelovanje.
U radu je opisana sinteza polimer-lijek konjugata polazeći od kopolimera stirena i anhidrida maleinske kiseline (SMA) i fenoprofena, odnosno gemfibrozila, ljekovitih tvari s kratkim vremenom ...zadržavanja u plazmi. Fenoprofen i gemfibrozil su prvo prevedeni u 2-aminoetilamide, koji su zbog slobodne amino skupine mogli reagirati s anhidridnim prstenovima u SMA. Modifikacijom tipa i vrste supstitucije pripravljeni su lipofilni i hidrofilni konjugati. Udio vezanog lijeka u konjugatima bio je između 17 and 47%.
PDF
