(UL)
-
Zamenjava alkilne verige na mestu 1 indazolnih dvojnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane kinaze p38α = Alkyl chain replacement on position 1 of indazole dual inhibitors of butyrylcholinesterase and mitogen-activated kinase p38α : magistrska naloga ; enoviti magistrski študij farmacijaBergles, PetraAlzheimerjeva bolezen je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen, pri kateri so v ospredju znaki demence. Poleg kognitivnih motenj alzheimerjevo bolezen spremljajo tudi nevropsihiatrični ... simptomi. Etiologija bolezni še ni popolnoma pojasnjena, venar pa med možne vzroke štejejo senilne lehe, nevrofibrilarne pentlje, moteno holinergično transmisijo, nevrovnetje in oksidativni stres. Trenutni terapevtski pristopi za zdravljenje alzheimerjeve bolezni vključujejo zaviralce acetilholinesteraz, zaviralce N-metil-D-aspartatnih receptorjev in protitelesa proti amiloidu beta. Registrirane učinkovine se uporabljajo predvsem z namenom upočasnitve upadanja kakovosti življenja in ne vplivajo na proces bolezni, ob čemer se pojavlja nuja po razvoju izboljšanih učinkovin za zdravljenje alzheimerjeve bolezni. Potencialno tarčo za zdravljenje bolezni predstavljata butirilholin esteraza, katere encimska aktivnost je povečana v možganih bolnikov z alzheimerjevo boleznijo in z mitogenom aktivirana protein kinaza p38α, ki prispeva k nevrovnetju in apoptozi nevronskih celic, mikroglije in astrocitov. Zato smo v magistrski nalogi sintetizirali štiri nove dvojne zaviralce butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α. Izhajali smo iz že znane spojine ARRY-371797, znanega selektivnega zaviralca p38α, ki zavira tudi butirilholin esterazo in vitro. Ohranili smo osrednji 5,6-disubstituiran indazolni skelet, pri čemer je substituent na mestu 5 vedno predstavljala 2,4-difluorofenoksi skupina, za katero predvidevamo, da tvori pi-pi interakcije v acil-vezavnem žepu BChE in ugodno zasede hidrofobno regijo I p38α. Na mestu 6 smo ohranili N-(2-(dimetilamino)etil)amidni substituent, za katerega predvidevamo, da tvori močne kation-pi interakcije s Trp82 holin-vezavnega žepa butirilholin esteraze, v aktivnem mestu p38α pa naj bi bil usmerjen proti topilu in tako ne bi motil vezave liganda v ATP-vezavno mesto. Z namenom, da bi dosegli močnejše zaviralno delovanje na obe tarči in proučili vpliv različnih verig na aktivnost molekule, smo na mestu 1 indazolnega obroča zamenjali izobutilno skupino z drugimi alkilnimi verigami. Z metodo po Ellmanu in ADP-Glo testom smo ovrednotili aktivnost sintetiziranih spojin 7A-E na oba encima in vitro in ugotovili, da spojina 7D z izopentilno alkilno verigo najmočneje zavira encim butirilholin esterazo, najmočnejše zaviralno delovanje na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α pa smo dosegli s spojino 7E, pri kateri cikloheksen najverjetneje dodatno rigidizira strukturo spojine, da zasede najboljšo lego v aktivnem mestu encima. Zaviralno delovanje spojine 7E (IC50 = 87,6 nM) je celo preseglo učinkovitost ARRY-371797 na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α. Dosegli smo selektivnost na butirilholin esterazo v primerjavi z acetilholinesterazo in učinkovito zaviralno delovanje na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α, kar predstavlja pomembno izhodišče za nadaljnji razvoj učinkovin za zdravljenje AB.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [P. Bergles], 2023Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 156438019
Author
Bergles, Petra
Other authors
Obreza, Aleš |
Ferjančič Benetik, Svit
Topics
Alzheimerjeva bolezen |
BChE |
p38α MAPK |
indazol |
dvojni zaviralci |
terapevtski pristopi |
mitogen aktiviran protein kinaze |
sintezni postopki
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 616 BERGLES PETRA Zamenjava 1268 IN: 0017706 |
available - reading room |
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Bergles, Petra | |
Obreza, Aleš | 19061 |
Ferjančič Benetik, Svit | 55890 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: