UP - logo
VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Strukturno podprto načrtovanje in sinteza 4,6-substituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onov kot katalitičnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze IIα = Structure-based design and synthesis of 4,6-substituted 1,3,5-triazin-2(1H)-ones as catalytic inhibitors of human DNA topoisomerase IIα : enoviti magistrski študij farmacija
    Grošelj, Gašper, farmacevt
    Rak je eden najpogostejših vzrokov smrti, zato je razvoj protirakavih terapij ključen za uspešno obvladovanje te bolezni. Pomembna tarča kemoterapije je človeška DNA topoizomeraza IIα, ki regulira ... topološke spremembe molekule DNA. Večino klinično uporabnih učinkovin, ki ciljajo to tarčo, uvrščamo med topoizomerazne strupe, ki zavirajo encim preko stabilizacije kovalentnega kompleksa med DNA molekulo in encimom. Ta mehanizem delovanja je odgovoren za hude stranske učinke, npr. kardiotoksičnost ter nastanek sekundarnih oblik raka. Izziv rešujejo katalitični zaviralci, ki ne stabilizirajo omenjenega kompleksa. Podskupina teh zaviralcev deluje preko zaviranja vezave energijske molekule ATP, ki jo encim potrebuje za delovanje. V magistrski nalogi smo s pomočjo strukturno podprtega načrtovanja razreda optimizirali 4,6-substituirane-1,3,5-triazin-2(1H)-one, ki delujejo kot katalitični zaviralci encima. Za ovrednotenje novih možnih substituentov na mestu 6 triazinonskega obroča smo uporabili predhodno razvit vezavni model teh spojin v vezavno mesto za ATP ter program za optimizacijo spojin DeepFrag, ki temelji na metodah strojnega učenja. Sintezo izbranih spojin smo izvajali po razvitem postopku z ustrezno substituirano izotiosečnino in etoksikarbonil izotiocianatom za tvorbo triazinonskega obroča. V zadnjem koraku sinteze smo na mesto 4 nastalega obroča pripeli še najobetavnejše fragmente iz prejšnjih študij. Skupaj smo sintetizirali osem novih triazinonov, izmed katerih je najboljše rezultate zaviranja encima pokazala spojina 4, ki ima na mestu 6 uveden 2-metiltiazolni fragment. Uspešnost zaviranja je primerljiva s klinično uporabljenim topo strupom etopozidom. Za spojino 4 smo preko testa spodbujanja cepitve dokazali, da le-ta encima ne zavira kot topoizomerazni strup, ampak kot katalitični zaviralec. Vezavo spojin smo opredelili tudi z analizo dobljenih sidranih poz ter za aktivno spojino 4 opazili prisotnost nove interakcije med aminokislinskimi preostanki v ATP mestu in 2-metiltiazolnim substituentom. Rezultati naših raziskav razširjajo poznavanje odnosa med strukturo in delovanjem (SAR) teh spojin kot katalitičnih zaviralcev človeške DNA topoizomeraze IIα ter bodo koristni za potekajoči razvoj tega obetavnega razreda kot potencialnih protirakavih učinkovin.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [G. Grošelj], 2023
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 146139139

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico