Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Načrtovanje in sinteza himernih razgrajevalcev monoamin oksidaze A s piperidinskim in piperazinskim distančnikom = Design and synthesis of monoamine oxidase A proteolysis targeting chimeras with piperidine and piperazine linker : Uniform Master's Study Programme PharmacyDobnik, GašperSpremembe v aktivnosti oziroma izražanju proteinov so povezane s patologijo številnih bolezni, kot so nevrodegenerativne bolezni in rakava obolenja (npr. rak prostate in rak dojke). Marsikateri ... proteini so lahko zahtevna tarča za terapijo s klasičnimi majhnimi molekulami, ki so trenutno na trgu, zato poteka intenziven razvoj novih terapevtskih pristopov, kot so himerni razgrajevalci (angl. proteolysis targeting chimeras, PROTAC). Le-ti katalitsko odstranjujejo tarčne proteine, kar omogoča nižje odmerke in razširi nabor potencialnih tarčnih proteinov. Tekom magistrske naloge smo se osredotočili na encim monoamin oksidazo A (MAO-A), ki je v centralnem živčnem sistemu odgovorna za razgradnjo nevrotransmiterjev, posledično igra pomembno vlogo v nastanku in razvoju mentalnih motenj (depresija) in nevrodegenerativnih bolezni, študije pa so potrdile tudi njeno vlogo pri progresiji raka prostate. Na osnovi strukture harmina, selektivnega zaviralca MAO-A, smo načrtovali himerne razgrajevalce s pomalidomidom, kot distančnik pa smo uvajali različne fleksibilne in rigidne elemente. Sintezo smo pričeli s pripravo distančnika: na eni strani smo amin zaščitili v obliki terc-butiloksikarbonilne zaščitene skupine, na drugi strani pa smo pripravili alkil halid. Tako pripravljen distančnik smo v reakciji O-alkiliranja pripeli na molekulo desmetilharmina, nato smo z acidolizo odstranili zaščitno skupino na aminu, z nukleofilno aromatsko substitucijo pa vpeljali še 4-fluorotalidomid in tako pripravili končni heterobifunkcionalni ligand. Izolacija produktov posameznih reakcij je potekala z normalnofazno in reverznofazno kolonsko kromatografijo. Tekom sinteze smo pomembnim vmesnim in končnim ligandom identiteto potrdili z jedrsko magnetno resonanco in masno spektrometrijo, za končne ligande pa smo dodatno določili še čistost s tekočinsko kromatografijo ultra-visoke ločljivosti. Uspešno smo sintetizirali dve molekuli s fleksibilnima distančnikoma in štiri z rigidnimi, za katere smo z biokemijskim testiranjem potrdili, da zavrejo encimsko aktivnost MAO-A. Najmočnejši zaviralec je bila spojina z n-butilnim distančnikom, katerih aktivnost je bila primerljiva s harminom. Rigidni distančniki so bili šibkejši zaviralci MAO-A, kar nakazuje manj ugodno vezavo v aktivno mesto MAO-A.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [G. Dobnik], 2024Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 194013955
Avtor
Dobnik, Gašper
Drugi avtorji
Knez, Damijan, farmacevt
Teme
Nevrodegenerativne bolezni |
Rak (medicina) |
Prostata |
himerni razgrajevalci |
monoamin oksidaza |
rak prostate |
rigidni distančniki
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica emšf 0000000616 DOBNIK GAŠPER Načrtovanje 0000001376 IN: 0018130 Knjižnica emšf 616 DOBNIK GAŠPER Načrtovanje 1376 IN: 0018130 |
prosto - za čitalnico
|
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Dobnik, Gašper | |
Knez, Damijan, farmacevt | 36438 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: