Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Načrtovanje in sinteza mimetikov aminokislinskega zaporedja D-PheProArg kot potencialnih inhibitorjev trombina = Design and synthesis of D-PheProArg Tripeptidomimetics as potential thrombin inhibitors : doktorsko deloBreznik, MatejPovzetek: V okviru doktorskega dela smo pripravili mimetike aminokislinskega zaporedja D-PheProArg z zamenjavo posamezne ali več aminokislin z namenom priprave potencialnih aktivnih in selektivnih ... inhibitorjev trombina. Pokazali smo, da 6-amino substituiran aminokinazolinski skelet ni primerna zamenjava za arginin. Za zamenjavo prolina v centralnem-P2 delu molekule smo ugotovili, da konformacijsko manj togi gradniki, kot so L-valin, glicin in substituirani dimetil 2-metil-2[2-nitrofenil]oksi]propandioati, niso dobra zamenjava. Za ugodno zamenjavo prolina v centralnem-P2 delu molekule pa se je pokazal benzoksazinonski skelet, ki smo ga poljubno substituirali na mestih 2, 4, 6 in 7. Pri tem smo ugotovili, da je najugodnejsa sočasna substitucija benzoksazinonskega skeleta na mestu 4 in mestu 6 ali 7. Inhibitorji, ki imajo tako substituiran benzoksazinonski skelet v centralnem delu molekule, imajo konstante inhibicije Ki v območju 13-30 M, vendar imajo relativno nizko selektivnost glede na tripsin. Razporeditev skupin v P3 delu molekule je za vezavo odločujoča, kar pokaze poskus zamenjave D-fenilalanina z benzoksazinonskim skeletom. Enantiomerno čista (2S)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina je dobra zamenjava za fenilalanin (Ki=27 M), če pa fenilalanin zamenjamo z racematom se aktivnost zmanjsa (Ki>65 M). Za pripravo diastereoizomerno èistih mimetikov tripeptida D-PheProArg smo razvili in objavili stereoselektivno sintezo enantiomerno čistih (R)- in (S)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilnih kislin, -karboksilatov in -karboksamidov. Pri umesšanju potencialnega inhibitorja v aktivno mesto trombina je odločujoča konformacija peptidne vezi prolina, saj se prolin umešča pod triptofan, ki zapira vhod v selektivnostni zep trombina. Z rentgensko strukturno analizo kristalov in 2D NMR konformacijsko analizo obeh diastereoizomerov fenilmetil (2S)-1-š(-2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il)karbonilđ- 2-pi rolidinkarboksilata ter 2D NMR konformacijsko analizo diastereoizomerno èistega fenilmetil (2S)-1-š(2S)-2-metil-2-š (4-metil-2-nitrofenil) oksiđ -3- (metiloksi) -3-okso-propanoilđ-2-pirolidin-karboksilata smo dokazali, da (2R)-2-metil-2-š(4-metil-2-nitrofenil)oksiđ-3-(metiloksi)-3-oksopropanojska kislina in (2R)-2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina prisilita peptidno vez prolina v trans konformacijo. Pokazali smo, da stereokemija na prolinu predhodnem asimetričnem centru odloča o konformaciji peptidne vezi prolina in da je tudi na tak način možno vplivati na na cis-trans izomerizacijo in konformacijo peptidne vezi prolina, v kateri sodeluje obročni dušik.Vrsta gradiva - disertacijaZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Breznik], 2000Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 769393
Avtor
Breznik, Matej
Drugi avtorji
Kikelj, Danijel
Teme
serinske proteaze |
trombin |
inhibitorji |
prolin |
NMR |
cis-trans izomeracija |
hemostaza
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica dr 0000000547 Breznik Matej Načrtovanje IN: 0004743 Knjižnica dr 547 Breznik Matej Načrtovanje IN: 0004743 |
prosto - za čitalnico
|
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Breznik, Matej | 16328 |
Kikelj, Danijel | 01463 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: