Introduction Les mutations du gène LMNA , codant les lamines A/C entraînent des atteintes tissulaires spécifiques (muscle, tissu adipeux, système nerveux périphérique) ou multi-tissulaires (syndrome ...de vieillissement prématuré). L’atteinte cardiaque se caractérise par des troubles du rythme et de conduction, compliqués de cardiomyopathie dilatée, avec risque de mort subite. Cas Clinique Nous rapportons un cas de laminopathie révélée par une association de diabète et de troubles de conduction cardiaque secondaire à une nouvelle mutation LMNA . Une patiente de 36 ans est hospitalisée en raison d’une hyperglycémie à 11 mmol/l après une perte de poids de 12 kgs. L’examen clinique retrouvait un IMC à 34 kg/m2 avec une répartition androïde des graisses, un acanthosis nigricans de la taille, une hyperlordose et des petites mains larges. La tension artérielle était de 130/67 mmHg et la fréquence cardiaque à 40 bpm en lien avec un bloc auriculo-ventriculaire 2/1 nécessitant la pose d’un pacemaker. L’HbA1c était à 9,4 % avec une élévation modérée des enzymes hépatiques (ALAT 64, ASAT 85 UI /l n < 30), du cholestérol : total (2,31 g/l (n < 2), et des triglycérides : (2,39 g/l, (n < 1,5). La magnésémie était à 15 mg/l (N : 18-22). Une délétion hétérozygote C 2159 de l’exon 5 du gène LMNA associé à 3 polymorphismes silencieux est identifié e chez la patiente mais absente chez 9 membres de la famille maternelle et chez le père. L’enquête familiale avait pourtant retrouvé une dyslipidémie associé à une mort subite avant l’âge de 45 ans chez la mère de la patiente (en dépit d’un pacemaker), la grand-mère maternelle qui souffrait également d’une faiblesse musculaire et deux de ses frères, le fils de l’un d’entre-eux étant également porteur d’un pacemaker depuis l’âge de 35 ans. Conclusion Les laminopathies cardiaques peuvent être révélées par un diabète associé à une lipodystrophie atypique en rapport avec de nouvelles mutations LMNA. Toutefois, l’existence de phénotypes particuliers chez les membres de la famille et la négativité de l’enquête génétique suggèrent la possibilité d’une autre mutation associée et la question du rôle de l’hypomagnésémie.
L’angioedème héréditaire (AOH) est une maladie rare (1/50 000) caractérisée par des crises d’œdème cutané et sous-muqueux qui peuvent être fatales. Le récent enrichissement de l’arsenal de ...traitements prophylactiques de long terme (PLT) dans cette indication réclame l’établissement de nouveaux algorithmes de traitement, en même temps qu’il augmente les attentes des praticiens et des patients. L’étude ATHENEE (Angiodema Therapeutic Needs Estimation) a fait l’hypothèse que de nouveaux besoins non satisfaits pouvaient se faire jour à mesure que les nouveaux traitements deviennent plus efficaces, mieux tolérés et plus faciles à utiliser.
L’étude a été menée par le CREAK (Centre de Référence national des Angioedèmes à Kinine) auprès de 25 centres de compétence et de référence. Les médecins ont répondu à un questionnaire en ligne comportant 52 items.
23 des 25 centres sollicités ont répondu à l’enquête (92 %). La file active comptait 1246 patients souffrant d’un AOH ou d’un angioedème acquis. Parmi eux, 999 étaient suivis activement (au moins une visite dans le centre au cours des 3 dernières années), soit 714 patients avec un déficit en C1inh, 231 patients à C1inh normal et 54 patients avec un angioedème acquis. Parmi ceux qui présentaient un AOH avec déficit en C1inh, 423 (59,2 %) recevaient une PLT au moment de l’étude. Les traitements utilisés pour la PLT en cours comprenaient les androgènes (28,4 %), les macroprogestatifs (25,8 %), le lanadelumab (25,3 %), l’acide tranexamique (14,2 %) et les inhibiteurs de C1 (6,3 %). Les critères les plus importants pour initier une PLT étaient la fréquence et la sévérité des crises ainsi que l’altération de la qualité de vie personnelle ou professionnelle. Les médecins ont souligné l’importance du partage de la décision avec les patients (7,7±1,5 sur une échelle numérique de 0 le patient n’est pas impliqué du tout à 10 le patient est totalement impliqué. Lors du choix entre les différentes options thérapeutiques, les médecins disaient se conformer aux recommandations du CREAK en tenant compte des préférences du patient. Leur objectif était de restaurer ou de préserver une vie normale tant professionnelle que familiale ou sociale. Selon les médecins, sur 423 patients souffrant d’AOH avec déficit en C1inh et recevant une PLT, 29 % avaient des besoins non couverts. Ce pourcentage culminait à 55 % pour ceux traités par l’acide tranexamique. Les problèmes rapportés variaient en fonction des traitements : mauvaise tolérance pour les androgènes et les macroprogestatifs, efficacité insuffisante pour l’acide tranexamique et les macroprogestatifs, voie d’administration pour les inhibiteurs de C1 d’origine plasmatique ou recombinants, coût élevé pour le lanadelumab et les inhibiteurs de C1. Parmi les 291 patients qui ne recevaient pas de PLT, 48 étaient considérés comme potentiellement éligibles à court terme.
Le taux de réponse très élevé constitue une des forces de l’étude. Il permet une évaluation fidèle de la file active des patients AOH et de ceux recevant une PLT. Trois centres n’avaient pas de file active et deux centres ont refusé de participer. Il est donc possible que l’étude ATHENEE sous-estime légèrement le nombre de patients avec AOH suivis activement dans les centres experts. Les centres experts ne sont pas représentatifs de l’ensemble des centres prenant en charge des patients avec AOH en France mais, en raison de leur maillage géographique national, ils en drainent une proportion importante. À ce titre, l’évaluation de la file active des patients AOH reflète certainement la réalité clinique.
À mesure que l’arsenal thérapeutique s’enrichit, de nouveaux besoins non satisfaits ou de nouvelles priorités apparaissent. L’objectif que les médecins assignent à la PLT va au-delà de la diminution de la fréquence et de la sévérité des crises ; elle vise à assurer une vie normale au patient. Pour cette raison, l’altération de la qualité de vie est citée par les facteurs importants justifiant l’initiation d’une PLT ; elle est au moins aussi importante que la prévention des crises. Les effets secondaires des traitements sont d’autant moins acceptés qu’ils altèrent la qualité de vie des patients. C’est un tout nouveau paradigme lié à l’émergence de traitements prophylactiques plus efficaces et mieux tolérés. En répondant au questionnaire de l’étude ATHENEE, les médecins ont dessiné en creux le profil du traitement idéal : efficace sur la qualité de vie, bien toléré, facile à prendre et d’un coût abordable. Ils ont également exprimé leur besoin de disposer de recommandations pratiques claires.
La granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) est une vascularite affectant les vaisseaux de petit calibre et appartient aux vascularites associées aux ANCA (anticorps anti-cytoplasme des ...polynucléaires neutrophiles) 1. Des manifestations digestives (douleurs abdominales, diarrhées, méléna) surviennent chez 20 à 30 % des patients atteints de GEPA 2. L’atteinte digestive grave est un facteur prédictif de mortalité pris en compte dans le score pronostic Five Factor Score (FFS) et se révèle être un enjeu diagnostic. Nous rapportons un cas d’atteinte digestive diagnostiquée par une vidéocapsule.
Cet homme âgé de 47 ans a été adressé pour altération de l’état général associée à une dyspnée et douleurs abdominales post prandiales responsables d’un amaigrissement de 10kg en 1 mois. Ses antécédents étaient un diabète de type 1, une hypothyroïdie sur thyroïdite auto-immune et un asthme depuis l’âge de 10 ans. Il existait une hyperéosinophilie jusqu’à 11 000/mm3 (Fig. 1). Il y avait un syndrome inflammatoire biologique et une dénutrition sévère. La fonction rénale était normale, sans anomalies du sédiment urinaire. Le bilan thyroïdien était normal. La sérologie VHB témoignait d’une immunité vaccinale. Les sérologies parasitaires et examens parasitologiques des selles étaient négatifs. La recherche d’ANCA était positive de spécificité anti-MPO à un titre élevé 175,8IA (<6). Le scanner thoracique montrait un infiltrat micro-nodulaire diffus en arbre à bourgeons, il n’y avait pas d’hémorragie intra-alvéolaire sur la fibroscopie bronchique. Les biopsies bronchiques étaient en faveur d’une infiltration à éosinophiles. L’EMG montrait une mononeuropathie multiple. L’endoscopie digestive, le scanner abdominal et l’entéro-IRM étaient normaux. Les biopsies montraient une gastrite interstitielle et érosive modérée sans infiltration à éosinophiles. La vidéo-capsule montrait de multiples érosions et ulcérations superficielles du grêle proximal (flèches) sans ulcère creusant, sans atrophie villositaire ni sang. L’évolution a été favorable après induction par bolus de SOLUMEDROL et CYCLOPHOSPHAMIDE.
L’atteinte digestive dans les GEPA est rarement isolée et peut menacer le pronostic vital 3. La GEPA évolue selon une phase prodromique caractérisée par des manifestations allergiques (asthme, rhinite) puis s’installe une hyperéosinophilie sanguine et tissulaire contribuant à l’infiltration viscérale. Enfin, la phase de vascularite nécrosante explique les manifestations systémiques survenant quelques années après la phase prodromique 4. L’inflammation vasculaire localisée sur les artères mésentériques est principalement responsable d’infarctus ischémique et perforations de l’intestin grêle. L’infiltration des muqueuses digestives par les polynucléaires éosinophiles peut se compliquer d’hémorragies digestives et d’ulcérations ischémiques gastriques, grêliques ou recto-coliques 5. L’utilisation de la vidéo-capsule a permis dans trois cas rapportés 6–8, de confirmer la présence d’anomalies digestives suspectées sur scanner et endoscopie: œdème sous muqueux, lymphangiectasies, ulcérations jéjuno-iléales. Devant la persistance des douleurs abdominales de notre patient et la normalité du bilan morphologique classique (endoscopie, scanner injecté et entéro-IRM), le recours à la vidéocapsule a permis d’apprécier la sévérité du diagnostic et d’instaurer un traitement plus agressif. Récemment, une étude rétrospective a montré l’importance de la vidéocapsule pour étudier l’intégralité du tractus gastro-intestinal afin de ne pas sous-estimer l’atteinte digestive des GEPA 9. Ces lésions digestives peuvent aussi mimer celles observées au cours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et exceptionnellement, y être associées 10.
La vidéo-capsule pourrait être davantage utilisée pour diagnostiquer précocement les atteintes digestives graves de GEPA cotées dans le score pronostic FFS.
The syndrome of combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) primarily due to tobacco smoking has been reported in connective tissue disease, but little is known about its characteristics in ...systemic sclerosis (SSc).
In this retrospective multi-center case-control study, we identified 36 SSc patients with CPFE, and compared them with 72 SSc controls with interstitial lung disease (ILD) without emphysema.
Rate of CPFE in SSc patients with CT scan was 3.6%, and 7.6% among SSc patients with ILD. CPFE-SSc patients were more likely to be male (75 % vs 18%, p < 0.0001), smokers (83 % vs 33%, p < 0.0001), and to have limited cutaneous SSc (53 % vs 24% p < 0.01) than ILD-SSc controls. No specific autoantibody was significantly associated with CPFE. At diagnosis, CPFE-SSc patients had a greater decrease in carbon monoxide diffusing capacity (DLCO 39 ± 13 % vs 51 ± 12% of predicted value, p < 0.0001) when compared to SSc-ILD controls, whereas lung volumes (total lung capacity and forced vital capacity) were similar. During follow-up, CPFE-SSc patients more frequently developed precapillary pulmonary hypertension (PH) (44 % vs 11%, p < 10−4), experienced more frequent unscheduled hospitalizations (50 % vs 25%, p < 0.01), and had decreased survival (p < 0.02 by Kaplan–Meier survival analysis) as compared to ILD-SSc controls.
The CPFE syndrome is a distinct pulmonary manifestation in SSc, with higher morbidity and mortality. Early diagnosis of CPFE by chest CT in SSc patients (especially smokers) may result in earlier smoking cessation, screening for PH, and appropriate management.
Les angiœdèmes héréditaires, avec ou sans déficit en C1-inhibiteur, sont des maladies rares caractérisées par des crises récurrentes d’œdème non inflammatoire sous-cutané et/ou sous-muqueux. Elles ...peuvent menacer le pronostic vital et impacter substantiellement la qualité de vie. Les crises peuvent être spontanées ou provoquées, dans un contexte de stress émotionnel, par les infections ou les traumatismes physiques en particulier. Le médiateur-clé étant la bradykinine, ces angiœdèmes ne répondent pas aux thérapeutiques usuelles des angiœdèmes mastocytaires (antihistaminiques, corticoïdes, adrénaline), beaucoup plus fréquents. La prise en charge thérapeutique des angiœdèmes héréditaires consiste d’abord à traiter les crises sévères par un antagoniste sélectif du récepteur B2 de la bradykinine ou un concentré de C1-inhibiteur. Les concentrés de C1-inhibiteur ou un androgène atténué (danazol) peuvent être utilisés en prophylaxie à court terme. Les options thérapeutiques classiquement proposées pour la prévention des crises à long terme (danazol, antifibrinolytiques acide tranexamique, concentré de C1-inhibiteur) sont d’efficacité variable et/ou posent des problèmes de tolérance ou de facilité d’emploi. La mise à disposition récente de molécules innovantes de la classe des inhibiteurs de la kallicréine comme traitement de fond (lanadelumab sous-cutané, bérotralstat oral) constitue une avancée thérapeutique importante dans la prophylaxie à long terme des crises d’angiœdème héréditaire. L’arrivée de ces nouvelles molécules s’accompagne d’une nouvelle ambition pour les patients : obtenir le contrôle optimal de la maladie pour limiter au maximum son retentissement sur la qualité de vie du patient.
Hereditary angioedema, with or without deficient C1 inhibitor level or function, is a rare disease characterized by recurrent attacks of noninflammatory subcutaneous and/or submucosal edema. It may be life-threatening and substantially affects quality of life. Attacks may be spontaneous or induced, in a setting of emotional stress, by infections or physical trauma, in particular. As the key mediator is bradykinin, this angioedema does not respond to the usual treatments of mast cell-mediated angioedema (antihistamines, corticosteroids, adrenaline), which is much more frequent. Therapeutic management of hereditary angioedema first consists in treating severe attacks with a selective B2 bradykinin receptor antagonist or a C1 inhibitor concentrate. The latter or an attenuated androgen (danazol) can be used for short-term prophylaxis. Therapeutic solutions conventionally proposed for long-term prophylaxis (danazol, antifibrinolytics tranexamic acid, C1 inhibitor concentrate) vary in efficacy and/or pose problems of safety or ease of use. Kallikrein inhibitors (subcutaneous lanadelumab, oral berotralstat) recently made available as disease-modifying treatment constitute an important advance in long-term prophylaxis of hereditary angioedema attacks. The advent of these new drugs is accompanied by a new ambition for patients: optimize control of the disease and thereby minimize its impact on quality of life.
Les manifestations neurologiques et psychiatriques du lupus érythémateux systémique sont un ensemble hétérogène de manifestations cliniques regroupées sous le terme de « neurolupus ». Le mérite de la ...nomenclature proposée en 1999 est d’avoir harmonisé la terminologie des manifestations neuropsychiatriques, ce qui a permis de rendre comparables les études. Mais cette classification n’a pas résolu le problème de tout médecin face à un événement neurologique ou psychiatrique chez un patient lupique : comment attribuer cet événement au lupus et comment le prendre en charge ? Les séries de patients rapportées dans la littérature permettent de répondre en partie à ces questions, mais l’apport des outils diagnostiques modernes doit encore être évalué pour optimiser les démarches diagnostiques et permettre de distinguer un événement neuropsychiatrique directement lié à la maladie lupique, d’un événement secondaire (« réactionnel ») ou complètement indépendant de la maladie. Dans cette seconde partie de la littérature dédiée au neurolupus, nous nous proposons donc de recenser les arguments qui peuvent être en faveur de la responsabilité du lupus dans la survenue d’un événement neuropsychiatrique et devant lesquels les traitements immunosuppresseurs doivent être discutés.
Neurological and psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus are a heterogenous set of clinical manifestations grouped under the term of “neuropsychiatric systemic lupus erythematosus”. The classification of these manifestations published in 1999 has harmonized the definitions cases used in the studies but did not help the clinician to positively identify a specific manifestation of lupus or a neurological or psychiatric event occurred independently of the disease. Published cases series help us to identify neurological or psychiatric manifestations of lupus but modern diagnosis tools contribution have to be evaluated in order to optimize diagnosis management of such manifestations and to distinguish specific events related to lupus and independent manifestations. In this second part of our literature review about neuropsychiatric lupus, we propose to identify arguments, which could be in favor of lupus responsibility in front of a neurological or psychiatric event, and immunosuppressive treatments which are recommended.
Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune touchant principalement la peau et les articulations. Les manifestations neurologiques centrales et périphériques sont fréquentes au cours ...du lupus systémique mais ne sont pas toujours imputables au lupus lui-même. Une classification établie en 1999 par l’American College of Rheumatology (ACR) a proposé un consensus de 12 définitions de manifestations neurologiques centrales et de sept définitions de manifestations neurologiques périphériques attribuables au lupus (« neurolupus »). Malgré ce consensus, plusieurs études publiées depuis ont conclu à une prévalence du neurolupus variant entre 20 à 97 %, ce qui montre la difficulté diagnostique et l’hétérogénéité de ces manifestations. Dans cette première partie, nous proposons une revue exhaustive des publications décrivant les manifestations psychiatriques et neurologiques centrales définies par la classification ACR afin d’en comprendre les limites. Nous proposons également de détailler les définitions, les fréquences et les facteurs de risques, les caractéristiques cliniques et la démarche diagnostique de chacune de ces manifestations psychiatriques ou neurologiques centrales.
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease, which primarily affects skin and joints. Peripheral neurologic syndrome and central nervous system (CNS) manifestations are common in lupus patients but are not always attributable to lupus itself. A classification, published in 1999 by the American College of Rheumatology (ACR) research committee, described 12 CNS syndromes and seven peripheral neurologic syndromes compatible with “neuropsychiatric systemic lupus erythematosus” (NPSLE). Despite this consensus, studies which have been published since 1999 have reported a prevalence of NPSLE varying from 20 to 97 %, which shows the diagnosis difficulty and the heterogeneity of neuropsychiatric manifestations in SLE. In order to understand the limits of this classification, we propose in this first part an exhaustive review of publications describing neuropsychiatric manifestations according to the ACR 1999 classification. We also detail case definitions, prevalence and risk factors, clinical characteristics and diagnosis of each lupus-related psychiatric and CNS manifestation.
Introduction
The long-term risk of first thrombosis and benefit of prophylaxis in antiphospholipid antibody (aPL) carriers without history of thrombosis or obstetrical morbidity is poorly known. This ...study aimed to evaluate the long-term rate and risk factors associated with a first thrombosis in those patients.
Patients and methods
After a prior study ended in December 2005 and was already published, we extended the follow-up period of our cohort of aPL carriers.
Results
Ninety-eight of the 103 patients of the previous study were included. The annual first thrombosis rate was 2.3% per patient-year during a median of 13 years (6–17). None of the baseline characteristics was predictive of risk of first thrombosis, but persistent aPL over time were associated with an increased risk. The stronger association was found in triple aPL-positive carriers: OR 3.38 (95% CI: 1.24–9.22). Of note, conversely to our previous findings, no benefit of aspirin prophylaxis was observed.
Conclusion
The risk of first thrombosis in aPL carriers without history of thrombosis or obstetrical morbidity was significant, persisted linearly over time and was associated with persistent aPL. This risk was especially increased in triple aPL-positive carriers, in whom a close follow-up seems to be necessary. Nevertheless, the benefit of aspirin prophylaxis remained unclear.
Objective
Management of nonviral cryoglobulinemia vasculitis has yet to be defined. Rituximab has emerged as a novel and promising therapeutic alternative, but data are scarce. Our objective was to ...evaluate the safety and efficacy of rituximab in nonviral cryoglobulinemia vasculitis in off‐trial real‐life patients.
Methods
Prospective data from the French AutoImmunity and Rituximab (AIR) registry, which includes data on patients with autoimmune disorders treated with rituximab in off‐label conditions, were analyzed.
Results
Twenty‐three patients received treatment with rituximab for cryoglobulinemia vasculitis. Tolerance was marked by the occurrence of side effects in almost half of the patients, including severe infections in 6 (26%) of 23, with a rate of 14.1 per 100 patient‐years. These infections occurred in a particular subset of patients ages >70 years, with essential type II mixed cryoglobulinemia and renal failure with a glomerular filtration rate of <60 ml/minute, and receiving high‐dose corticosteroids. Three of these patients died. In contrast, clinical and immunologic efficacy was noted in all evaluable patients. Clinical relapses occurred in half of the patients after a median time of 13.5 months following rituximab administration, and were more frequent in patients refractory to previous immunosuppressive therapy than in previously untreated patients.
Conclusion
Data from the AIR registry show a dramatic efficacy and a steroid‐sparing effect of rituximab, but also show the occurrence of severe infections in elderly patients with renal failure and high‐dose steroids. The role of rituximab in nonviral cryoglobulinemia vasculitis remains to be defined in well‐designed randomized controlled trials.
Background : le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 pouvant induire une neutropénie retardée ; phénomène largement décrit lors de son utilisation au cours d’hémopathies malignes, bien ...moins dans les maladies auto-immunes, notamment au cours d’une hémophilie acquise (HAA).
Objectifs : l’objectif principal de cette étude était de décrire la prévalence et les paramètres cliniques des neutropénies retardées au rituximab dans une cohorte de patients atteints d’hémophilie A acquise (HAA) et de la comparer à une cohorte de patients atteints de maladies auto-immunes.
Nous avons conduit une étude observationnelle rétrospective bicentrique, portant sur une population de patients atteints d’HAA (n=118) hospitalisés dans des services de médecine interne et immunologie clinique, à partir de leur base de données informatique sur une période de 2011 à 2022.
Vingt-trois patients (19,5 %) atteints d’HAA ont présenté une neutropénie retardée dont 20 patients (87 %) d’entre eux ayant été traités par rituximab et 3 patients (13 %) par cyclophosphamide. La prévalence de neutropénie retardée était significativement plus élevée chez les patients ayant reçu un traitement par rituximab (73,9 %) par rapport à un autre traitement (26,1 %, p<0,001). Le délai médian d’apparition de la neutropénie était de 55 jours (IQR : 44,0–70,0) après la première administration du traitement. La durée médiane de l’épisode était de 6 jours (IQR : 5,0–6,5). Pour 14 d’entre eux (60,9 %), l’épisode de neutropénie s’est compliqué d’une infection. Il était retrouvé une différence statistiquement significative concernant le taux de FVIII au diagnostic, plus faible chez les patients ayant présenté une neutropénie retardée (1,9 % FVIII 0,5–4 versus 4,0 0,5–7 p=0,088), ainsi qu’une différence statistiquement significative concernant le titre médian d’anticorps dirigés contre le FVIII au diagnostic, plus élevé chez les patients ayant présenté une neutropénie (25UB/mL 8–94 et 8,25UB/mL 3,7–21 respectivement, p=0,008). Dans la cohorte de patients atteints de maladies auto-immunes, trois patients (6,1 %) ont présenté une neutropénie retardée après administration de rituximab. La cohorte de patients atteints d’HAA était significativement plus âgée (p<0,001) avec une prédominance d’hommes (p=0,035) comparativement à la cohorte de patients atteints de maladies auto-immunes.
Les patients atteints d’HAA ont présenté plus de neutropénie retardée au rituximab que la cohorte de patients atteints de maladies auto-immunes. Ils présentaient un taux de FVIII au diagnostic plus bas et un titre d’anticorps anti-FVIII plus élevé. Les infections au cours des épisodes de neutropénie ne sont pas rare, ce qui pourrait conduire le clinicien à plus de prudence dans le recours au rituximab dans cette population.
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