To evaluate the efficacy and safety of different doses and regimens of filgotinib, an oral Janus kinase 1 inhibitor, as add-on treatment to methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid ...arthritis (RA) and inadequate response to MTX.
In this 24-week phase IIb study, patients with moderate-to-severe active RA receiving a stable dose of MTX were randomised (1:1:1:1:1:1:1) to receive placebo or 50, 100 or 200 mg filgotinib, administered once daily or twice daily. Primary end point was the percentage of patients achieving a week 12 American College of Rheumatology (ACR)20 response.
Overall, 594 patients were randomised and treated. At week 12, significantly more patients receiving filgotinib 100 mg once daily or 200 mg daily (both regimens) achieved an ACR20 response versus placebo. For other key end points at week 12 (ACR50, ACR-N, Disease Activity Score based on 28 joints and C reactive protein value, Clinical Disease Activity Index, Simplified Disease Activity Index and Health Assessment Questionnaire-Disability Index), differences in favour of 100 or 200 mg filgotinib daily were seen versus placebo; responses were maintained or improved through to week 24. Rapid onset of action and dose-dependent responses were observed for most efficacy end points and were associated with an increased haemoglobin concentration. No significant differences between once-daily and twice-daily regimens were seen. Treatment-emergent adverse event rates were similar in placebo and filgotinib groups. Serious infections occurred in one and five patients in the placebo and filgotinib groups, respectively. No tuberculosis or opportunistic infections were reported.
Filgotinib as add-on to MTX improved the signs and symptoms of active RA over 24 weeks and was associated with a rapid onset of action. Filgotinib was generally well tolerated.
NCT01888874.
To evaluate the efficacy and safety of different doses of filgotinib, an oral Janus kinase 1 inhibitor, as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis (RA) and previous inadequate ...response to methotrexate (MTX).
In this 24-week phase IIb study, patients with moderately to severely active RA were randomised (1:1:1:1) to receive 50, 100 or 200 mg filgotinib once daily, or placebo, after a ≥4-week washout from MTX. The primary end point was the percentage of patients achieving an American College of Rheumatology (ACR)20 response at week 12.
Overall, 283 patients were randomised and treated. At week 12, significantly more patients receiving filgotinib at any dose achieved ACR20 responses versus placebo (≥65% vs 29%, p<0.001). For other key end points at week 12 (ACR50, ACR70, ACR-N, Disease Activity Score based on 28 joints and C reactive protein, Clinical Disease Activity Index, Simplified Disease Activity Index and Health Assessment Questionnaire-Disability Index) significant differences from baseline in favour of filgotinib 100 and 200 mg versus placebo were seen; responses were maintained or improved through week 24. Rapid onset of action was observed for most efficacy end points. Dose-dependent increases in haemoglobin were observed. The percentage of patients with treatment-emergent adverse events (TEAE) was similar in the placebo and filgotinib groups (∼40%). Eight patients on filgotinib and one on placebo had a serious TEAE, and four patients, all of whom received filgotinib, experienced a serious infection. No tuberculosis or opportunistic infections were reported.
Over 24 weeks, filgotinib as monotherapy was efficacious in treating the signs and symptoms of active RA, with a rapid onset of action. Filgotinib was generally well tolerated.
NCT01894516.
Nous rapportons le cas d’une enfant de 10ans hospitalisée pour des céphalées et des crises convulsives partielles. L’imagerie par résonance magnétique cérébrale montrait un conglomérat de lésions ...frontales droites évoquant un processus tumoral. Cette enfant, vaccinée par le vaccin bilié de Calmette et Guérin (BCG), avait des facteurs de risque familiaux de tuberculose et une intradermoréaction à la tuberculine positive à 20mm. En raison de la palpation d’une masse abdominale, une tomodensitométrie thoracoabdominale était réalisée qui mettait en évidence des adénopathies mésentériques. Leur biopsie, évitant une intervention neurochirurgicale, confirmait le diagnostic de tuberculose. Deux mois de quadrithérapie puis 10 mois de bithérapie antituberculeuse permettaient une disparition de la lésion intracrânienne et des adénopathies mésentériques avec comme seule séquelle une épilepsie focale. L’incidence de la tuberculose dans l’île de la Réunion (8/100 000) est comparable à la moyenne française, mais l’île est entourée de pays à forte endémie. Les tuberculomes étaient responsables du tiers des processus expansifs intracrâniens en Europe en 1933 et leur incidence reste élevée dans les pays en voie de développement. Même si les formes extrapulmonaires ou disséminées de tuberculose sont devenues rares chez l’enfant dans les pays industrialisés, elles doivent toujours être évoquées malgré la vaccination. Conformément aux recommandations internationales, cette observation suggère que devant une suspicion de tuberculose cérébrale un bilan d’extension (cervicothoracique et abdominopelvien) doit être systématiquement réalisé, car il peut révéler une lésion plus accessible permettant d’établir le diagnostic sans biopsie cérébrale potentiellement délétère.
We report the case of a 10-year-old child from Reunion Island who was hospitalized because of headaches and partial convulsive fits. The brain MRI showed several conglomerated right frontal lesions suggestive of a tumor process. This girl, vaccinated with BCG, had familial risk factors for tuberculosis and a 20-mm tuberculin intradermo-reaction. Given the palpation of an abdominal mass, a thoracoabdominal scan was done, which revealed the presence of mesenteric adenopathies. Their biopsy confirmed the diagnosis of tuberculosis without having to perform neurosurgery. A 2-month quadritherapy and a 10-month dual therapy against tuberculosis led to the disappearance of brain damage and mesenteric adenopathies, with focal epilepsy the only sequela. The tuberculosis incidence in Reunion Island (8/100,000) is comparable with the French average, but the island is surrounded by high-endemic countries. Tuberculomas were responsible for one-third of expanding intracranial lesions in Europe in 1933, and their incidence remains high in developing countries. Even though extrapulmonary or disseminated tuberculosis has become rare in children in industrialized countries, this diagnosis must be kept in mind, in spite of vaccination. In accordance with international guidelines, this case report shows the importance of a systematic extensive check-up (cervical, thoracic and abdominopelvic) when brain tuberculosis is suspected in order to find more accessible tuberculosis lesions and to avoid the side effects of a brain biopsy.
Summary
Background Certolizumab pegol (CZP) is a PEGylated antitumour necrosis factor agent.
Objectives To evaluate the efficacy and safety of CZP in patients with plaque psoriasis.
Methods In a ...randomized, placebo‐controlled, double‐blind study, 176 patients with moderate to severe psoriasis received placebo or CZP 400 mg at week 0 followed by placebo or CZP (200 or 400 mg) every other week until week 10. Co‐primary endpoints were ≥ 75% improvement from baseline in Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) and a Physician’s Global Assessment (PGA) of clear‐almost clear at week 12. A re‐treatment extension study was conducted in 71 CZP PASI 75 responders who relapsed during a 12‐ to 24‐week observation period without treatment.
Results PASI 75 was achieved by 44/59 (75%), 48/58 (83%) and 4/59 (7%) patients in the CZP 200 mg, CZP 400 mg and placebo groups, respectively (P < 0·001 for both treatment arms vs. placebo). A PGA score of clear‐almost clear was achieved by 53%, 72% and 2%, respectively (P < 0·001 for both treatment arms vs. placebo). In the re‐treatment study median PASI scores were similar at week 12 in the first treatment and re‐treatment periods for both CZP groups. Serious adverse events occurred in 3%, 5% and 2% of CZP 200 mg, CZP 400 mg and placebo patients, respectively.
Conclusions Treatment with CZP significantly improved psoriasis at week 12. Similar efficacy was observed at week 12 in patients receiving re‐treatment for loss of response after drug withdrawal.
Au cours de l’essai TORTUGA (NCT03117270), étude de phase 2 randomisée en double aveugle, chez des patients atteints de AxSpA, filgotinib (FIL), un inhibiteur sélectif de la Janus kinase 1 (JAK1i) ...per os, a permis d’améliorer les symptômes ainsi que l’inflammation des ASI et du rachis. Cet essai a également montré que FIL permettait de réduire l’activité de la maladie 1. L’effet des JAKi sur les lésions structurales de l’AxSpA sont inconnus et aucune méthode d’analyse de la progression structurale par imagerie n’est établie. Le but de cette analyse post-hoc était d’évaluer chez les patients de l’essai TORTUGA, les effets du FIL sur les modifications structurales des ASI mesurées par IRM, selon le score SSS (SIJ Structural Score) développé par le consortium Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC).
TORTUGA a suivi 116 patients atteints de AxSpA active, traités par FIL 200mg (n=58) ou placebo (PBO) (n=58) 1×/j pendant 12 semaines. Une IRM a été réalisée à l’inclusion et à S12 (ou lors de la dernière consultation de l’étude). Les IRM ont été réévaluées en post-hoc par 2 experts indépendants (ignorant la date de l’IRM et le bras de traitement) afin de déterminer le score SSS ; les divergences de lectures ont été arbitrées par un relecteur indépendant. Les variations du score entre l’inclusion et S12 ont été évaluées à l’aide d’une analyse de la covariance pour les facteurs suivants : traitement, valeur du score à l’inclusion et stratification de la randomisation. Les moyennes des moindres carrés des variations par rapport à l’inclusion et des différences entre les groupes ont été calculées avec des intervalles de confiances à 95 %.
Les IRM à l’inclusion et à S12 ont été réévaluées chez 87 patients de l’essai (48 FIL, 39 PBO). Pour les lésions graisseuses et l’ankylose, aucune différence statistiquement significative du score SSS n’a été observée entre les groupes à S12 (p=0,17 et 0,46, respectivement). Pour les lésions d’érosion, le score a baissé dans le groupe FIL et augmenté dans le groupe PBO (p=0,02). Les scores relatifs au tissu de comblement ont augmenté dans le groupe FIL mais pas dans le groupe placebo (p=0,005).
Outre les diminutions de l’inflammation rapportées précédemment, cette analyse post hoc a montré que le FIL (vs PBO) était associé à une baisse significative des scores d’érosion des ASI, ainsi qu’une augmentation significative des scores relatifs au tissu de comblement à S12. Les effets à long terme restent à déterminer.
Les comorbidités et les complications cardiovasculaires sont fréquentes dans le rhumatisme psoriasique 1. L’inhibition des JAK est associée à une augmentation des lipides sériques 2.
Au cours de ...l’essai EQUATOR (NCT03101670), 131 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif ont reçu du FIL 200mg (n=65) ou le placebo (PBO) (n=66) 1 fois/jour pendant 16 semaines. Les patients ayant terminé l’essai EQUATOR pouvaient intégrer l’extension en ouvert EQUATOR2 (NCT03320876), au cours duquel les patients ont reçu du FIL 200mg pendant une durée maximale de 148 semaines. Les effets du FIL sur le cholestérol total (CT), le HDL-C, le LDL-C et le rapport CT/HDL-C ont été analysés lors de la semaine 52 de l’étude d’extension (soit 68 semaines après le début d’EQUATOR). Dans une analyse post hoc, les patients ont été classés en sous-groupes selon la présence/l’absence d’obésité (IMC≥30 vs<30kg/m2, respectivement), de diabète de type 2 (DT2), d’hypertension artérielle (HTA, ≥130/80mmHg), d’hyperlipidémie et d’un syndrome métabolique.
Cent vingt-quatre patients (95 %) ont terminé l’essai EQUATOR. Cent vingt-deux patients (93 %) ont intégré EQUATOR2, dont 11 patients (9 %) ont interrompu le traitement avant S52. L’exposition médiane (intervalle) au FIL était de 66,0 (0,4–104,1) semaines. Au cours d’EQUATOR2, les niveaux de CT, LDL-C et HDL-C ont augmenté sous FIL par rapport à l’inclusion, avec pour conséquence une baisse du rapport CT/HDL-C. Les variations des paramètres lipidiques ont été cohérentes, indépendamment de la présence d’obésité (n=56, Fig. 1), de DT2 (n=53), d’HTA (n=80), d’hyperlipidémie (n=108) ou d’un syndrome métabolique (n=36). Chez les patients ayant reçu le PBO au cours d’EQUATOR, le taux de HDL-C a augmenté sous FIL lors de l’extension en ouvert (de manière similaire à l’augmentation observée chez les patients traités par FIL pendant EQUATOR). Les niveaux de triglycérides sont restés stables tout au long de l’essai dans tous les sous-groupes. L’effet du FIL sur le profil lipidique des patients prenant un traitement hypolipémiant a été similaire à celui de la population globale.
Les effets de l’exposition au FIL pendant≥52 semaines sur le profil lipidique ont été cohérents, quel que soit le risque cardiovasculaire à l’inclusion, avec une hausse du CT et du HDL-C, et une baisse du rapport CT/HDL-C.
EQUATOR (NCT03101670) est un essai de phase 2, randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé versus placebo, d’une durée de 16 semaines, évaluant l’efficacité du FIL, inhibiteur sélectif de ...la janus kinase-1 per os, chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif 1. Cet essai a démontré l’efficacité rapide du FIL versus placebo sur plusieurs paramètres, y compris sur le critère de réponse principal ACR20 à 16 semaines 1. Les patients ayant terminé EQUATOR pouvaient intégrer l’extension en ouvert d’une durée de 148 semaines (EQUATOR2 ; NCT03320876). Cette analyse intermédiaire post-hoc prédéfinie à S52 d’EQUATOR2 a évalué l’efficacité sur différents critères d’activité de la maladie.
Les patients traités par placebo ont switché pour le FIL (200mg 1 fois/jour) à S16 et ont intégré l’extension en ouvert. Les patients qui recevaient déjà FIL ont poursuivi ce traitement. Les profils de réponse ACR20/50/70 à S52 d’EQUATOR2 ont été évalués selon le Psoriatic Arthritis Disease Activity Score (PASDAS) : faible activité de la maladie (LDA), activité minimale de la maladie (MDA) et MDA/très faible activité de la maladie (VLDA).
Cent vingt-quatre patients (95 %) ont terminé l’essai EQUATOR. Cent vingt-deux patients (93 %) ont intégré EQUATOR2, dont 11 patients (9 %) ont interrompu le traitement avant S52. L’exposition médiane (intervalle) au FIL était de 66,0 (0,4–104,1) semaines. Chez les patients ayant reçu initialement le FIL, une efficacité prolongée a été constatée jusqu’à S52 pour la proportion de patients atteignant une réponse ACR20 (85,1 %), ACR50 (92,6 %), ACR70 (76,9 %), LDA (90,5 %), MDA (76,9 %) et MDA/VLDA (80,0 %). Les données PASDAS n’étaient pas disponibles à S16 pour un patient. Une proportion importante de patients n’ayant pas répondu au traitement lors d’EQUATOR a répondu plus tardivement au cours d’EQUATOR2, atteignant le score MDA et le critère ACR50 (22 % et 37 % respectivement). Les profils de réponse lors d’EQUATOR2 étaient similaires, quel que soit le traitement reçu précédemment lors d’EQUATOR. Au total, à S52, 33,6 % des patients ont atteint un score MDA et 55,0 % ont atteint une réponse ACR50.
Ces données suggèrent que le FIL est susceptible d’apporter une amélioration supplémentaire au-delà de 16 semaines chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique actif. Son efficacité prolongée a été démontrée à travers plusieurs critères d’évaluation de l’activité de la maladie, dont le score MDA et l’ACR50.
Filgotinib (FIL) est un inhibiteur sélectif de JAK1 administré par voie orale. FINCH 1 (NCT02889796) a évalué l’efficacité et la tolérance du FIL chez les patients (pts) atteints de PR présentant une ...RI-MTX. Après les analyses aux semaines 12 (S12) et S241, cette analyse présente les résultats à 52 semaines.
Sur les 1755 patients traités, 1417 ont reçu le médicament à l’étude jusqu’à S52. La majorité (81,8 %) étaient des femmes, la durée moyenne (écart-type ET) de la PR était de 7,8 (7,6) années, et la valeur moyenne de référence (ET) pour le DAS28-CRP était de 5,7 (0,9). L’efficacité du FIL a été maintenue jusqu’à S52 ; 54 %, 43 % et 46 % des patients ayant reçu respectivement FIL 200, FIL 100 et ADA, ont présenté à S52 un score DAS28-CRP <2,6 (p=0,024 ; FIL 200 vs ADA) ; une réponse ACR20 a été observée chez 78 %, 76 % et 74 % des patients ayant reçu respectivement FIL 200, FIL 100 et ADA. Les patients ayant reçu FIL 200 ont été plus nombreux à atteindre un score de DAS28-CRP ≤3,2 que ceux ayant reçu FIL 100 et ADA (66 %, 59 % et 59 % respectivement) (Fig. 1). Les patients ayant reçu FIL 200 ont rapporté des scores HAQ-DI nominalement supérieurs à ceux des patients ayant reçu du FIL 100 ou de l’ADA (0,93, 0,85 et 0,85 respectivement). À S12, S24 et S52, les deux groupes FIL étaient supérieurs ou similaires au groupe ADA concernant le nombre de patients en rémission DAS28-CRP <2,6, CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 et booléenne (Fig. 1). Les patients recevant FIL 200, FIL 100 et ADA avaient des valeurs mTSS (Score de Sharp total modifié) de 0,18, 0,45 et 0,61 respectivement. Le profil de tolérance du FIL jusqu’à S52 a été cohérent avec les données à S24 ; à S52, les EIAST étaient de 46,7 %, 46,7 %, 45,8 %, 48,4 % et 50,8 % pour les patients prenant respectivement FIL 200, FIL 100, ADA, PBO puis FIL 200 et PBO puis FIL 100. Les taux de zona et de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été faibles à S24 et S52 ; à S52, les taux de zona étaient de 1,1 %, 0,4 %, 0,0 %, 1,1 % et 0,5 % pour les patients prenant respectivement FIL 200, FIL 100, ADA, PBO puis FIL 200, et PBO puis FIL 100. Les événements indésirables d’intérêt ont été rares dans les différents groupes de traitement. Correction de la non-réponse par imputation. Modèle de régression logistique tenant compte des groupes de traitement et des facteurs de stratification, utilisé pour comparer les traitements.
Jusqu’à S52, FIL 200 et FIL 100 ont tous deux montré une efficacité durable et ont été bien tolérés par les patients atteints de PR présentant une RI-MTX. Les données de tolérance du FIL à S52 ont été concordantes avec les données à S24 et les événements indésirables d’intérêt ont été rares.
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