Uma estratégia moderna e eficaz para tratar neoplasias hematológicas refratárias é a modificação genética de células T autólogas para expressar um receptor quimérico de antígeno contra as células ...tumorais, o CAR-T-cell. Existem poucos dados sobre complicações infecciosas de CAR-T-cell, sem guias de recomendação de profilaxias. Descrevemos o caso de uma bacteremia por Pseudomonas aeruginosa produtora de Metalo-beta-lactamase (MBL). Homem, 61 anos, diagnosticado com Linfoma de Hodgkin Difuso de Grandes Células B em 2018, já submetido a quimioterapia e transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo, com recaída. Em 2023, é internado para receber CAR-T-cell. No D0 e D+9, foi diagnosticado com síndrome de liberação de citocinas (SLC) grau I e grau II, respectivamente, para as quais recebeu tocilizumab e dexametasona, com melhora clínica. Porém, no D+24 teve choque séptico, tratado empiricamente com meropenem e vancomicina. As hemoculturas identificaram P. aeruginosa, sensível apenas à polimixina B e ao aztreonam. O teste imunocromatográfico de carbapenemase foi positivo para Verona Íntegron Metalo-betalactamase (VIM). Assim, a terapia foi alterada para as duas drogas por 7 dias. Posteriormente, o teste de sinergismo entre ambas não identificou efeito sinérgico. Foi investigado com ecocardiograma, tomografias e PET-SCAN sem identificar foco infeccioso. Após 4 dias do fim do tratamento, teve novo choque séptico e as hemoculturas indicaram o mesmo agente. Logo, foi reiniciado o tratamento com polimixina B e aztreonam, e a nova investigação não identificou foco. Desta vez, foi tratado por 21 dias e teve alta bem clinicamente. Infecções após o CAR-T-cell são mais frequentes no primeiro mês pós-infusão, quando predominam as bacterianas. Alguns fatores de risco descritos são o TCTH prévio e a SLC. Bacteremias por P. aeruginosa resistente a carbapenêmicos implicam maior chance de erro no tratamento empírico e taxas de mortalidade de até 50%. As opções terapêuticas são escassas, mas a polimixina parece eficaz. No Brasil, predomina a enzima SPM, e no caso identificamos a VIM. As amostras de P. aeruginosa serão sequenciadas para análise da linhagem, genes de resistência e virulência. Faltam estudos robustos que explorem o desfecho da terapia combinada neste cenário de MBL. Este relato alerta para o diagnóstico de infecções bacterianas graves em pacientes submetidos a CAR-T-cell e descreve o sucesso da terapia combinada num paciente grave.
A pesar de ser una enfermedad rara, el cáncer es la primera causa de mortalidad por enfermedad durante la edad pediátrica en los países desarrollados. En este momento, la irrupción de nuevos ...tratamientos como la inmunoterapia constituye un nuevo paradigma clínico y regulatorio. Uno de estos tipos de inmunoterapia es la inmunoterapia celular. En particular, los medicamentos de terapia avanzada con receptores antigénicos quiméricos en los linfocitos T (CAR-T), y en concreto las células CAR-T19, han supuesto un nuevo escenario en el abordaje de los tumores hematológicos, como la leucemia aguda linfoblástica y los linfomas de células tipo B. La aprobación por las autoridades regulatorias de tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel, ha impulsado la puesta en marcha del Plan Nacional de Terapias Avanzadas-Medicamentos CAR-T en España, evidenciándose no solo la conveniencia de identificar los centros más adecuados para su administración, sino la necesidad de que estos sufran una profunda transformación para que su actividad asistencial se extienda en algunos casos a la capacidad de fabricación propia de este tipo de terapias. Los hospitales especializados en hematooncología pediátrica tienen por tanto el reto de evolucionar hacia un modelo asistencial que integre la inmunoterapia celular, dotándose de capacidad propia para gestionar todos los aspectos relativos al uso, fabricación y administración de estos nuevos tratamientos.
Despite being a rare disease, cancer is the first cause of mortality due to disease during the paediatric age in the developed countries. The current, great increase in new treatments, such as immunotherapy, constitutes a new clinical and regulatory paradigm. Cellular immunotherapy is one of these types of immunotherapy. In particular, the advanced therapy drugs with chimeric antigen receptors in the T-lymphocytes (CAR-T), and particularly the CAR-T19 cells, has opened up a new scenario in the approach to haematology tumours like acute lymphoblastic leukaemia and the B-Cell lymphomas. The approval of tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel by the regulatory authorities has led to the setting up of the National Plan for Advanced Therapies-CAR-T drugs in Spain. There is evidence of, not only the advantage of identifying the centres most suitable for their administration, but also the need for these to undergo a profound change in order that their healthcare activity is extended, in some cases, to the ability for the in-house manufacture of these types of therapies. The hospitals specialised in paediatric haematology-oncology thus have the challenge of progressing towards a healthcare model that integrates cellular immunotherapy, having the appropriate capacity to manage all aspects relative to their use, manufacture, and administration of these new treatments.
T cells are central to all currently effective cancer immunotherapies, but the characteristics defining therapeutically effective anti-tumor T cells have not been comprehensively elucidated. Here, we ...delineate four phenotypic qualities of effective anti-tumor T cells: cell expansion, differentiation, oxidative stress, and genomic stress. Using a CRISPR-Cas9-based genetic screen of primary T cells we measured the multi-phenotypic impact of disrupting 25 T cell receptor-driven kinases. We identified p38 kinase as a central regulator of all four phenotypes and uncovered transcriptional and antioxidant pathways regulated by p38 in T cells. Pharmacological inhibition of p38 improved the efficacy of mouse anti-tumor T cells and enhanced the functionalities of human tumor-reactive and gene-engineered T cells, paving the way for clinically relevant interventions.
Display omitted
•Expansion, memory, and oxidative and genomic stress define effective anti-tumor T cells•Multi-phenotype CRISPR-Cas9 screen reveals functional role of TCR-driven kinases•p38 regulates memory, redox homeostasis, and anti-tumor function of T cells•p38 is established as a target for improving TCR and CAR adoptive T cell therapies
Gurusamy et al. identify phenotypes of effective anti-tumor T cells and reveal p38 as a central regulator of therapeutically desired T cell characteristics in a multi-phenotype screen. Inhibition of p38 promotes effective T cell phenotypes and enhances the anti-tumor efficacy of adoptive T cell immunotherapies.
Despite being a rare disease, cancer is the first cause of mortality due to disease during the paediatric age in the developed countries. The current, great increase in new treatments, such as ...immunotherapy, constitutes a new clinical and regulatory paradigm. Cellular immunotherapy is one of these types of immunotherapy. In particular, the advanced therapy drugs with chimeric antigen receptors in the T-lymphocytes (CAR-T), and particularly the CAR-T19 cells, has opened up a new scenario in the approach to haematology tumours like acute lymphoblastic leukaemia and the B-Cell lymphomas. The approval of tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel by the regulatory authorities has led to the setting up the National Plan for Advanced Therapies-CAR-T drugs in Spain. There is evidence of, not only the advantage of identifying the centres most suitable for their administration, but also the need for these to undergo a profound change in order that their healthcare activity is extended, in some cases, to the ability for the in-house manufacture of these types of therapies. The hospitals specialised in paediatric haematology-oncology thus have the challenge of progressing towards a healthcare model that integrates cellular immunotherapy, having the appropriate capacity to manage all aspects relative to their use, manufacture, and administration of these new treatments. Resumen: A pesar de ser una enfermedad rara, el cáncer es la primera causa de mortalidad por enfermedad durante la edad pediátrica en los países desarrollados. En este momento, la irrupción de nuevos tratamientos como la inmunoterapia constituye un nuevo paradigma clínico y regulatorio. Uno de estos tipos de inmunoterapia es la inmunoterapia celular. En particular, los medicamentos de terapia avanzada con receptores antigénicos quiméricos en los linfocitos T (CAR-T), y en concreto las células CAR-T19, han supuesto un nuevo escenario en el abordaje de los tumores hematológicos, como la leucemia aguda linfoblástica y los linfomas de células tipo B. La aprobación por las autoridades regulatorias de tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel, ha impulsado la puesta en marcha del Plan Nacional de Terapias Avanzadas-Medicamentos CAR-T en España, evidenciándose no sólo la conveniencia de identificar los centros más adecuados para su administración, sino la necesidad de que éstos sufran una profunda transformación para que su actividad asistencial se extienda en algunos casos a la capacidad de fabricación propia de este tipo de terapias. Los hospitales especializados en hemato-oncología pediátrica tienen por tanto el reto de evolucionar hacia un modelo asistencial que integre la inmunoterapia celular, dotándose de capacidad propia para gestionar todos los aspectos relativos al uso, fabricación y administración de estos nuevos tratamientos.
Zusammenfassung
Hintergrund
Die Entwicklung der Therapie mit T‑Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren exprimieren, (CAR-T-Zellen) hat eine Revolution in der Behandlung refraktärer/rezidivierter ...Verläufe der B‑ALL und des diffus großzelligen B‑Zell-Lymphoms ausgelöst. Dabei können die Nebenwirkungen, das „cytokine release syndrome“ (CRS) und das „CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome“ (CRES), tödlich verlaufen. Das Management beider Komplikationen stellt eine wichtige Säule in der Therapie mit CAR-T-Zellen dar.
Fragestellung
Diagnose, Klinik und Verlauf intensivmedizinisch relevanter Nebenwirkungen unter Therapie mit CAR-T-Zellen.
Material und Methoden
Zusammenfassung von Inzidenz, Mortalität und Behandlung schwerer Nebenwirkungen unter CAR-T-Zellen aus aktuellen Studien und Empfehlung von Algorithmen zur Diagnostik und Therapie spezifischer Toxizitäten.
Ergebnisse
Nebenwirkungen unter Therapie mit CAR-T-Zellen sind vor allem das CRS und das CRES. Beide Komplikationen können lebensbedrohlich verlaufen, bei adäquater Behandlung besteht jedoch eine gute Prognose.
Schlussfolgerungen
Kliniken, die eine solche experimentelle Therapie mit CAR-T-Zellen durchführen, profitieren von einem internen Therapiealgorithmus zur Behandlung und frühzeitigen Erkennung von Komplikationen.
Zusammenfassung. Hämatologische Neoplasien sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, denen eine klonale Expansion unreifer, dysfunktionaler Blutzellpopulationen zugrunde liegt. Durch ...Chemotherapie kann in einem Teil der Patienten eine Langzeitremission erzielt werden, Nebenwirkungen sind jedoch oft schwerwiegend und Rezidive häufig. Dass das Immunsystem stärkste Aktivität gegen Tumorzellen haben kann, ist aus dem Bereich der allogenen Stammzelltransplantation gut bekannt. Entsprechend werden seit Längerem verschiedene immunologische Therapieansätze zur Bekämpfung maligner Erkrankungen verfolgt. Neue Generationen antikörper- und zellbasierter Therapien führen zu exzellenten Remissionsraten, die Kombination verschiedener Technologien kulminiert heute in der Verbindung der gezielten Spezifität antikörperähnlicher Moleküle mit der Effizienz von Immuneffektorzellen durch den Einsatz genetisch veränderter T-Zellen. Daten zu Langzeitremissionen und Langzeitfolgen müssen noch reifen, um Wirksamkeit und Umsetzbarkeit, besonders prolongierter Therapien, abschliessend zu bewerten.
Zusammenfassung
Patientinnen und Patienten (Pat.) in der Hämatologie und Onkologie sind häufig infolge ihrer Erkrankung sowie ihrer Behandlung mehr oder weniger stark immunsupprimiert. Neben anderen ...Maßnahmen zur Prophylaxe, Früherkennung und Therapie sind Impfungen die wirksamste Maßnahme gegen impfpräventable Erkrankungen. Obwohl prospektive randomisierte klinische Studien zu Schutzimpfungen bei diesen Pat. i. d. R. nicht vorliegen, haben Fachgesellschaften und wissenschaftliche Einrichtungen wertvolle evidenzbasierte Empfehlungen auf dem aktuellsten Kenntnisstand erarbeitet, die im vorliegenden Beitrag zusammengefasst sind.
Immuntherapien im deutschen Gesundheitswesen Huppertz, Eduard
Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz,
11/2020, Letnik:
63, Številka:
11
Journal Article
Recenzirano
Zusammenfassung
Immuntherapien sind im deutschen Gesundheitswesen seit vielen Jahren etabliert. Aktuell sind über 100 monoklonale Antikörper (MAK) zugelassen. In den letzten Jahren gab es mit den ...Checkpointinhibitoren und den CAR-T-Zellen neue immuntherapeutische Ansätze in der Onkologie. Die wachsenden Ausgaben für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) werden teils mit Sorge betrachtet. Dieser Beitrag gibt eine Übersicht über die Entwicklung und den aktuellen Stand von Verordnungszahlen und Umsätzen ausgewählter Immuntherapeutika in Deutschland. Daten der Jahre 2015–2019, primär aus den Jahresreports der GKV-Arzneimittel-Schnellinformation (GAmSi) und vom Beratungsunternehmen IQVIA, wurden einbezogen.
Bei älteren MAK – so immunsuppressiven und antineoplastischen Mitteln – lassen Biosimilars die Zahl der Anwendungen (vorübergehend) steigen, die Erstattungsbeträge aber sinken. Instrumente des GKV-Systems wie Arzneimittelvereinbarungen, Festbeträge und individuelle Rabattverträge greifen steuernd ein. Für Checkpointinhibitoren steigen die Verordnungszahlen und Ausgaben deutlich. Eine Therapie mit CAR-T-Zellen ist zwar teuer, fällt aber aufgrund der seltenen Anwendung weniger ins Gewicht. Finanzielle Entlastung bringen hier auch die Mehrwertsteuerbefreiung und Rabattverträge zwischen Herstellern und Kassen. Insgesamt werden die GKV-Budgets zwar belastet, die Auswirkungen sind aber derzeit limitiert: Die Nettoausgaben für Arznei- und Verbandmittel machen sowohl 2015 als auch 2019 nur 17,2 % der Gesamtleistungsausgaben des GKV-Systems aus. Sollten sie jedoch überproportional ansteigen, kann das GKV-System gestützt durch den Gesetzgeber mit vorhandenen oder neuen Instrumenten gegensteuern. Hersteller und GKV-System sollten gemeinsame Lösungen anstreben.
Zusammenfassung
Derzeit leiden weltweit mehr als 250 Mio. Menschen an einer chronischen Infektion mit Hepatitis-B-Virus (CHB). Eine chronische Infektion geht mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung ...einer Leberfibrose/-zirrhose und der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms einher. Derzeit versterben jährlich ca. 0,8–1 Mio. Menschen an den Folgen einer chronischen Infektion. Eine Schwierigkeit bei der Therapie der CHB besteht darin, dass das virale Genom in Form eines Minichroms sehr lange Zeit persistieren kann bzw. dass virale Sequenzen in das Wirtsgenom inserieren können. Chronische Infektionen sind häufig durch funktionale Defekte der zellulären Immunantwort, insbesondere der T‑Zell-Antwort charakterisiert, was einer Eliminierung HBV-infizierter Zellen entgegensteht.
Immuntherapien zur Heilung der CHB zielen daher darauf ab, die antivirale Funktion der zellulären Immunantwort wiederherzustellen. Im Rahmen dieser Übersicht sollen verschiedene aktuelle Ansätze zur Immuntherapie der CHB beschrieben werden, insbesondere gentechnisch veränderte autologe T‑Zellen als mögliches Werkzeug zur Therapie der CHB. Weiterhin werden die Modulation von Checkpointinhibitoren der Immunantwort, metabolische T‑Zelltherapien und die therapeutische Impfung zur Stimulation der T‑Zellantwort als immuntherapeutische Strategien zur Therapie der chronischen HBV-Infektion zusammenfassend dargestellt.
Zusammenfassung
Der Nachweis klonaler Hämatopoese (CH) bei Patient*innen mit hämatologischen Neoplasien, die mit einer zellulären Therapie behandelt werden, ist häufig. Zu den gängigen, in der ...klinischen Routine verwendeten zellulären Therapieverfahren zählen die autologe und allogene Stammzelltransplantation (SZT) und seit Kurzem die CAR-T-Zell-Therapie (
CAR
chimärer Antigenrezeptor). Alle drei Verfahren unterscheiden sich fundamental im Hinblick auf Gewinnung, Verarbeitung und Einsatz des jeweiligen Zellprodukts. Deshalb ist die Bedeutung der CH in Bezug auf das jeweilige Therapieverfahren grundsätzlich unterschiedlich zu bewerten und einzuordnen. Bei der autologen SZT trägt das Ausmaß der zytotoxischen Vortherapie maßgeblich zur hohen CH-Prävalenz bei. Der klinisch bedeutsamste Aspekt ist hier die Entwicklung von Sekundärneoplasien aus einer präexistenten CH sowie das potenziell erhöhte Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen. Bei der allogenen SZT bestimmt die Auswahl der Spender*innen im Hinblick auf das Alter die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer CH. Die Entwicklung von Sekundärmalignomen spielt verglichen mit der autologen SZT nur eine untergeordnete Rolle. Vielmehr scheinen die Induktion eines Graft-versus-Host(GvH)- bzw. eines Graft-versus-Leukemia(GvL)-Effekts und deren Einfluss auf Rezidivfreiheit und Überleben von möglicher klinischer Relevanz. Die CAR-T-Zell-Therapie ist in ihrer Wirkungsweise und in Bezug auf das Nebenwirkungsprofil eng verknüpft mit Inflammationsreaktionen. Auch hier besteht ein potenzieller Zusammenhang zwischen CH sowie Wirkung und Nebenwirkung einer CAR-T-Zell-Therapie. Erste Daten berichten über eine hohe Prävalenz von CH bei Patient*innen vor CAR-T-Zell-Therapie und deuten auf eine erhöhte Rate an inflammatorischen Nebenwirkungen hin, wenngleich sich bisher kein negativer Effekt auf das Überleben zeigt.
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