La forme sporadique de la maladie de Creutzfeldt–Jakob (sMCJ) est la forme la plus fréquente des maladies à prions. Son origine est à ce jour inconnue.
Décrire les données de 25 ans de surveillance ...des maladies à prions et étudier l’évolution du taux de mortalité par sMCJ au cours du temps pour comprendre son origine.
Les cas collectés par le réseau français de surveillance des maladies à prions décédés entre 1992 et 2016 ont été inclus. Les variations dans le temps de la mortalité par sMCJ ont été étudiées à l’aide d’un modèle âge–période–cohorte (APC). Un effet de l’âge reflète un processus biologique lié au vieillissement, un effet de la période de décès une tendance globale telle qu’une évolution diagnostique et un effet de la cohorte de naissance ou un changement environnemental.
Nous avons inclus 2510 cas de sMCJ classés probables ou certains après autopsie. Le taux de mortalité global des 45–89 ans était de 4,58 par million de personnes-années avec un pic chez les 75–79 ans. Le modèle APC suggérait un effet de l’âge mais aussi de la période et de la cohorte sur la mortalité par sMCJ. Le rapport homme/femme était<1 avant 55 ans et>1 après 80 ans.
L’analyse APC du taux de mortalité par sMCJ révèle plusieurs facteurs influençant son évolution au cours du temps : des processus liés à l’âge, une amélioration de la surveillance durant les premières années et un effet cohorte qui pourrait être lié à une exposition environnementale inconnue (zoonose, habitudes alimentaires, pesticides, modification du microbiote liée aux antibiotiques).
Cette approche statistique basée sur 25 ans de surveillance en France apporte de nouveaux arguments en faveur de la contribution potentielle de facteurs environnementaux dans la survenue de la sMCJ.
L’atrophie multi-systématisée (AMS) est caractérisée histologiquement par des inclusions gliales (IGC) et neuronales (INC) cytoplasmiques d’α-synucléine. L’absence de traitement curatif est en grande ...partie liée à une physiopathologie encore mal connue.
Caractériser à l’échelle subcellulaire les aspects structurels et moléculaires des IGC et INC à l’aide d’une nouvelle technique de microscopie optique super résolutive appelée Stochastic Optical Reconstruction Microscopy (STORM).
Nous avons sélectionné cinq cerveaux issus de donneurs atteints d’atrophie multisystématisée, cinq atteints de maladie à corps de Lewy et deux contrôles sains en vue d’une analyse par STORM. Pour chaque donneur, des coupes de 10μm d’épaisseur de cortex et de tronc cérébral ont été réalisées à partir d’échantillons de cerveau congelés. Chaque coupe a été immuno-marquée contre l’α-synucléine phosphorylée et contre l’ATP synthase — un marqueur mitochondrial —.
L’imagerie STORM nous a permis de définir une disposition réticulée de l’α-synucléine dans les IGC et les INC. Les mitochondries apparaissaient piégées au sein des réticulations avec une densité mitochondriale non significativement différente entre IGC et INC (p=0,17 ; Fig. 1). Enfin, nous avons observé différents stades de maturation des IGC et INC, avec un processus d’agrégation semblant débuter à proximité du noyau puis s’étendant de proche en proche au sein du cytoplasme des neurones et oligodendrocytes (Fig. 2).
Nous observations suggèrent une ultrastructure similaire des agrégats d’α-synucléine au sein des oligodendrocytes et neurones de patients atteints d’AMS. Cette similitude pourrait être expliquée par une propagation intracellulaire de l’α-synucléine sur un mode prion-like. Ce mécanisme pourrait être à l’origine de l’enclavement d’organelles tels que les mitochondries au sein des agrégats.
Il s’agit de la première étude suggérant une dissémination intra-cellulaire sur un mode prion-like de l’α-synucléine dans l’AMS, ouvrant la voie vers une meilleure compréhension de sa physiopathologie.
La variante Heidenhain de la maladie Creutzfeld-Jakob (HvCJD) est caractérisée principalement par des importants déficits visuospatiaux et son évolution vers décès est plus rapide que dans les autres ...formes.
Une patiente de 67 ans, connue dans ses antécédentes avec un carcinome lobulaire multifocal traité par mastectomie totale et hormonothérapie, avec rémission complète, a été admise en raison de déficits visuospatiaux importants, d’une apraxie de l’habillage et d’un déclin cognitif qui s’est rapidement aggravé, entraînant une anosognosie, une indifférence et une perte progressive de son autonomie. L’examen neurologique a révélé une hémianopsie homolatérale et des déficits visuo-constructifs évoquant un syndrome de Balint. L’imagerie cérébrale par résonance magnétique a retrouvé des hypersignaux dans les régions occipitales, temporales inférieures et pariétales postérieures et une tomographie par émission de positrons a montré une réduction importante du métabolisme dans les cortex associatifs pariéto-occipito-temporaux (Fig. 1). L’analyse biochimique du liquide céphalorachidien a été négative pour la protéine 14-3-3 mais a montré des niveaux très élevés de la protéine tau. L’électroencéphalogramme a montré une réponse photo-paroxystique (RPP) occipital à la stimulation lumineuse intermittente aux fréquences basses. Son évolution s’est rapidement détériorée avec une progression vers une dystonie généralisée et un mutisme akinétique, aboutissant à son décès 2 mois après l’hospitalisation.
Les éléments radio-cliniques sont en faveur d’une probable HvCJD et écartent des autres diagnostiques, comme une maladie d’Alzheimer atypique ou un syndrome paranéoplasique. Peu d’études ont décrit l’induction d’un RPP occipital dans des encéphalites et nous suggérons que le RPP occipital pourrait être spécifique à cette variante et doit être cherché dans toutes les suspicions de HvCJD.
Ce cas souligne l’importance de prendre en considération la HvCJD chez les patients présentant des déficits visuospatiaux à progression rapide.
Des troubles comportementaux, des mouvements anormaux et des lésions corticales sont compatibles avec une prionopathie. Nous rapportons un cas atypique pour lequel l’évolution fut étonnamment ...favorable après plusieurs échanges plasmatiques.
Un patient de 58 ans, vétérinaire, nous est adressé en urgence pour un tremblement du pied droit et de la main gauche s’aggravant depuis trois semaines. Aucune anomalie n’avait été mise en évidence sur une IRM cérébrale réalisée au début de la symptomatologie. L’EEG démontre un tableau d’encéphalopathie sévère avec des bouffées d’ondes lentes pseudopériodiques de période brève. Du Lévétiracétam est débuté sans réel succès. Les explorations biologiques sont sans particularité, de même que les premières analyses du liquide céphalo-rachidien. Un contrôle d’IRM montre de nombreuses lésions corticales laissant suspecter une prionopathie. Le patient se dégrade, développant un syndrome frontal et une abasie. Les IRM suivantes démontrent une nouvelle progression des lésions avec le respect des noyaux gris. Dans le doute, nous décidons de débuter des échanges plasmatiques. Le dosage de la protéine 14-3-3 et l’RT-QuIC (Real Time Quaking Induced Conversion) sont négatifs et nous trouvons des bandes oligoclonales. La tomographie par émission de positrons corps entier ne révèle pas de pathologie néoplasique. L’état du patient s’est ensuite spectaculairement amélioré. Les dernières IRM montrent une régression de la charge lésionnelle.
Une prionopathie a initialement été suspectée sur base de la clinique, de l’EEG et des IRM. La présence de bandes oligoclonales oriente vers un phénomène auto-immun. L’évolution clinique spectaculaire sous échanges plasmatiques confirme cette hypothèse. Après exclusion d’autres étiologies infectieuses et paranéoplasiques, une vascularite primitive reste possible. La biopsie cérébrale est en attente vu l’évolution favorable.
Si un doute persiste pour une maladie auto-immune, quel que soit le pattern radio-électro-clinique (aussi typique que celui d’une maladie à prions), des échanges plasmatiques doivent toujours être envisagés.
Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives rares d’issue toujours fatale. Elles sont caractérisées par l’accumulation principalement cérébrale d’une isoforme pathologique (PrPsc) ...d’une protéine cellulaire normale, la PrPc. Du fait de leur caractère transmissible d’homme à homme et animal-homme, ces maladies sont étroitement surveillées par les autorités de santé et à déclaration obligatoire dès leur suspicion. Leur diagnostic est donc un enjeu majeur de santé publique alors même que le diagnostic de certitude reste l’examen neuropathologique, très majoritairement réalisé en post-mortem. Les marqueurs biologiques jouent un rôle important dans la démarche diagnostique du vivant du patient et dans la surveillance de ces maladies. En effet, la détection de la protéine 1433 dans le liquide cérébrospinal (LCS), marqueur non étiologique, permet d’augmenter la probabilité diagnostique. De nombreux efforts ont été menés pour mesurer directement la PrPsc dans les fluides biologiques. Seuls des progrès technologiques récents reposant sur des méthodes innovantes d’amplification des protéines ont permis de la mesurer dans le LCS. Cependant, ces technologies nécessitent une mise en œuvre dans des environnements de sécurité microbiologique de niveau 3. Ces techniques d’avenir, réservées à des centres de référence experts, sont de réalisation délicate, manquent de robustesse et de standardisation avant de pouvoir être proposées comme outils diagnostiques en pratique courante.
Prion diseases are fatal neurodegenerative disorders which are characterized by aggregations of a misfolded protein (called PrPsc) coming from its cellular isoform PrPc, mainly in brain tissue. Due to the transmissibility of this agent, every suspected case has to be monitored and reported to health authorities. Prion diseases diagnosis is a major public health issue, while the definite diagnostic is still based on post-mortem neuropathological examination. CSF biomarkers are an integral part of the diagnostic criteria and are important for the disease surveillance. The 14-3-3 detection is the first CSF surrogate biomarker helping in probable CJD classification. Despite many efforts for specific PrPsc detection, only recent technological development of assays based on protein amplification allowed to detect it in the CSF. However, reference centers have to manage this innovative technology in high security facilities (level 3). Then, nowadays, these protein amplification assays need to be optimized and standardized before their use in current practice.
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