Transmission of amyloid lesions in Alzheimer’s disease : contributing data from animal models.
Since the discovery of the transmissibility of prion diseases, other cerebral proteinopathies have been ...suspected to harbor similar transmissible properties. Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the deposition of misfolded β-amyloid (Aβ) peptides and hyperphosphorylated Tau proteins, forming amyloid plaques and neurofibrillary tangles respectively in the brain. Although available epidemiological data suggest that AD is not transmitted between individuals, suspicion has recently been raised for iatrogenic β-amyloidosis transmission between humans. This suggests that Aβ misfolding and aggregation could occur through seeding and spreading mechanisms, virtually identical to those of prions. Here, we present a review of the literature focusing on the relevance of prion-like misfolding and aggregation mechanisms for Aβ in animal models.
Depuis la découverte du caractère transmissible des maladies à prions, d’autres protéinopathies cérébrales ont été soupçonnées d’être similairement transmissibles. La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par des dépôts cérébraux de peptides β-amyloïdes (Aβ) et de protéines Tau hyperphosphorylées, respectivement en plaques amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires. Bien qu’aucune étude épidémiologique ne montre que la MA se transmette entre individus, plusieurs études ont récemment soulevé des soupçons de transmission iatrogène des dépôts β-amyloïdes chez l’Homme. Elles suggèrent que le changement de conformation (ou mépliement) de l’Aβ et son agrégation se produit par des mécanismes de nucléation-élongation et de propagation, similaires à ceux décrits pour les maladies à prions. Ici, nous présentons une revue de la littérature démontrant à partir d’études in vivo la pertinence des mécanismes de mépliement et agrégation de type prion pour la pathologie β-amyloïde.
L’accumulation d’une protéine spécifique sous forme agrégée est un phénomène commun aux maladies neurodégénératives humaines. Dans la maladie de Parkinson, cette protéine est l’α-synucléine qui est ...une protéine neuronale de 143 acides aminés. De conformation monomérique en solution, elle possède également une capacité naturelle à s’agréger en structures amyloïdes (dimères, oligomères, fibrilles puis corps ou neurites de Lewy). Elle détient donc les caractéristiques d’une protéine prion (différentes conformations, initiation et dissémination d’un processus transconformationnel). De nombreux arguments expérimentaux in vitro et in vivo sur des animaux transgéniques ou sauvages sont en faveur d’une progression prion-like de la maladie de Parkinson. La diffusion séquentielle et prédictive de l’α-synucléine mise en évidence par Braak et al. et sa corrélation avec les signes non moteurs vont tout à fait dans le sens de cette progression prion-like. Même si le facteur déclenchant à l’origine du mauvais repliement et de l’agrégation de la protéine cible reste inconnu, la maladie de Parkinson est un modèle très pertinent pour l’étude de ces mécanismes et aussi pour tester des traitements spécifiques ciblant les assemblages d’α-synucléine et leur propagation dès la phase pré-motrice de la maladie. Malgré cette progression prion-like, il n’existe actuellement aucun argument indiquant un risque de transmission interhumaine de la maladie de Parkinson.
The accumulation of a specific protein in aggregated form is a common phenomenon in human neurodegenerative diseases. In Parkinson's disease, this protein is α-synuclein which is a neuronal protein of 143 amino acids. With a monomeric conformation in solution, it also has a natural capacity to aggregate into amyloid structures (dimers, oligomers, fibrils and Lewy bodies or neurites). It therefore fulfils the characteristics of a prion protein (different conformations, seeding and spreading). In vitro and in vivo experimental evidence in transgenic and wild animals indicates a prion-like propagation of Parkinson's disease. The sequential and predictive distribution of α-synuclein demonstrated by Braak et al. and its correlation with non-motor signs are consistent with the prion-like progression. Although the triggering factor causing the misfolding and aggregation of the target protein is unknown, Parkinson's disease is a highly relevant model for the study of these mechanisms and also to test specific treatments targeting the assemblies of α-synuclein and propagation from pre-motor phase of the disease. Despite this prion-like progression, there is currently no argument indicating a risk of human transmission of Parkinson's disease.
Le docteur Françoise Cathala Pagesy, née le 7 juillet 1921, est morte le 5 novembre 2012. Neurologue et virologue imaginative, passionnée et non conformiste, elle consacra sa vie à la recherche sur ...les infections virales latentes ou lentes et, notamment, les agents transmissibles non conventionnels ou prions. Chercheuse à l’Inserm, elle y participa dès l’origine de ces concepts, en collaboration avec, notamment, l’équipe de Carlton Gajdusek (le NINCDS – National Institute of Nervous Central System and Stroke – du NIH), qui montra la transmissibilité du kuru et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, et celles du Centre de recherches du service de santé des armées, à Percy-Clamart et du CEA, puis de groupes marseillais. Ainsi fut institué un vaste programme de recherches et de colloques où se réunissaient, au Val-de-Grâce à Paris, l’ensemble des chercheurs français et étrangers sur les « infections virales lentes ». S. Prusiner y présenta le concept – alors fort discuté et toujours en évolution – de prion. F. Cathala vécut les grandes crises sanitaires : hormone de croissance contaminée, encéphalopathie spongiforme bovine (« vache folle ») et nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob au Royaume-Uni, puis en France, avant de prendre sa retraite de l’Inserm et de mourir paisiblement à Paris.
Doctor Françoise Cathala Pagesy, MD, MS, born on July 7, 1921 in Paris, passed away peacefully at home on November 5, 2012. Unconventional, passionate and enthusiastic neurologist and virologist, she devoted her life to research on latent and slow viral infections, specializing mainly on unconventional transmissible agents or prions. As a research member of Inserm (French Institute for Medical Research), she soon joined the team of Carlton Gajdusek (the NINCDS – National Institute of Nervous Central System and Stroke – of NIH), who first demonstrated the transmissibility of kuru and Creutzfeldt-Jakob disease to monkeys. When she came back to Paris, where she was followed by one of NIH members, Paul Brown, she joined the Centre de Recherches du Service de Santé des Armées (Army Health Research Center), in Percy-Clamart, where she found the experimental design and the attentive help needed for her research, which appeared heretical to many French virologists, including some authorities. A large number of research programs were set up with numerous collaborations involving CEA (Center for Atomic Energy) and other institutions in Paris and Marseilles on epidemiology, results of tissue inoculation, electrophysiology and neuropathology of human and animal prions diseases, and resistance of the infectious agent. International symposia were set up, where met, in the Val-de-Grâce hospital in Paris, the research community on “slow viral diseases”. Stanley Prusiner introduced the concept – then badly accepted and still in evolution – of prion, a protein only infectious agent. Before retiring from Inserm, Françoise Cathala predicted and was involved in some of the huge sanitary crises in France. These were, first, Creutzfeldt-Jakob disease from contaminated growth hormone extracted from cadavers, which led parents to instigate legal procedure – a quite unusual practice in France. The second was Mad cow disease in the United Kingdom then in France, followed by new variant of Creutzfeldt-Jakob human epidemics, paradigmatic food safety crisis bringing together the poles of production (beef and meat-and-bone meal) and consumption, and leading to an unexpected social bang. Through Françoise Cathala exemplary life, the history of French, and more generally of worldwide prions diseases is dealt with.
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