Uvod: Precizna medicina obuhvaća metode liječenja usmjerene prema potrebama individualnog bolesnika na osnovi genskih karakteristika, biomarkera, fenotipa ili psihosocijalnih karakteristika uz ...prilagođavanje medicinskih postupaka individualnim karakteristikama svakog bolesnika. Diskusija: Za uspješnost i učinkovitost precizne medicine postoji potreba za klasifikacijom bolesnika na osnovi podložnosti određenoj bolesti ili na osnovi odgovora na liječenje, čime se omogućava usmjeravanje preventivnih ili terapijskih intervencija za one koji će imati najveću korist. U neuropedijatriji precizna medicina zauzela je najčvršće mjesto u epilepsijama, a primjena
se nalazi i u neuromišićnim i drugim bolestima. Sudjelujući u studijama i prikupljajući multidimenzionalne podatke o našim bolesnicima pomičemo granice precizne medicine kako bi sljedeće generacije ovaj novi koncept mogle još bolje definirati i upotrijebiti za veći broj bolesnika. Zaključak: Pred nama je još uvijek dug put do integracije precizne medicine u kliničku praksu. Visoka cijena liječenja, precizne informacije o riziku i koristi liječenja kao i konsenzus o standardizaciji evaluacije učinkovitosti pojedinog dijagnostičkog postupka ili metode liječenja još stoje kao neostvareni ciljevi precizne medicine prema kojima moramo težiti.
Statini i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) učestalo se propisuju, pa i kao konkomitantna terapija. Postoji značajna interindividualna razlika u osjetljivosti na njihove najčešće nuspojave. ...Rizični čimbenici za razvoj nuspojava tih lijekova mogu biti povezani s lijekom i pacijentom ili s vanjskim čimbenicima. Polifarmacija je česta u kroničnih bolesnika i povećava rizik od razvoja interakcija lijekova. Istodobna primjena lijekovima koji inhibiraju CYP, UGT, ABC i / ili SLC prijenosnike lijekova (ABCB1, ABCG2 i OATP1B1) povezana je s produljenjem bioraspoloživosti lijekova, što rezultira povećanim rizikom od razvoja nuspojava. S tim u vezi, predstavljamo slučaj 46-godišnje žene koja je tijekom dvije godine doživjela akutno oštećenje bubrega i jetre, kao i mialgiju, dok je uzimala diklofenak, atorvastatin, fiksnu kombinaciju simvastatina / fenofibrata istovremeno s nekoliko drugih lijekova, uključujući pantoprazol i furosemid. Analiza dobivenih farmakogenetičkih rezultata te pregled dosadašnjeg znanja u tom području upućuju na zaključke da interakcije lijek-lijekgen mogu produljiti bioraspoloživost primijenjenih lijekova. Mehanizam se argumentirano temelji na sporijoj sposobnosti detoksikacije i smanjenoj eliminaciji putem jetre i bubrega, što rezultira toksičnošću za više organa. Jednako tako, prikazuje se važnost polimorfizama CYP u biotransformaciji endogenih supstrata poput arahidonske kiseline i u njihovoj modulacijskoj ulozi u patofiziološkim procesima. Danas postoje prilično značajni znanstveni dokazi o određenim farmakogenetičkim spoznajama koji rezultiraju povećanim rizikom od razvoja nuspojava za spomenute lijekove, no unatoč tomu, farmakogenetička analiza prije uvođenja lijekova u terapiju još nije uvedena u redovitu kliničku praksu.
Uridine diphosphate glucuronosyltransferase-2B7 (UGT2B7), enzyme responsible for the elimination of a number of xenobiotics through glucuronidation, is expressed in the gut, kidneys, intestines, and ...brain. However, data on the frequency of
polymorphisms in the Croatian population are limited. The aim of this study was to assess the frequency of the
(rs7668258) polymorphism in the Croatian population and to compare it with reported frequencies in other populations. This polymorphism is in complete linkage disequilibrium with the
c.
(
, rs7439366) variant, which is important in clinical medicine. The study reports data of 501 participants from University Hospital Centre Zagreb. All data were collected and analysed retrospectively. Genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction (PCR) using the TaqMan
Drug Metabolism Genotyping Assay for
(rs7668258). We found that 120 (23.95 %) participants were carriers of the
.-
genotype and 255 (50.9 %) were heterozygous carriers (
.-
), while 126 (25.15 %) were homozygous carriers of the variant allele (
.-
). The frequency of the variant
.-
allele in this study was T=0.506. The frequency of the
.-
allelic variants and genotypes in the Croatian population is similar to other European populations.
The enzymes of the cytochrome P450 superfamily play a critical role in phase I drug metabolism. Among them, CYP2C9 and CYP2C19 are clinically important, as they can mediate severe toxicity, therapy ...failure, and increased susceptibility to cancer and other diseases caused by chemicals. The aim of this study was to determine the prevalence of pharmacologically most important allelic variants of the
and
genes in the general population of the Republic of Srpska (Bosnia and Herzegovina) and to compare them with other populations. For this purpose we determined the genotype profile and allele frequency of 216 randomly selected healthy volunteers using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). The prevalence of the
and
alleles was 13.6 and 7.4 %, respectively. Based on these frequencies, of the 216 participants four (1.86 %) were predicted to be poor metabolisers, 78 (36.11 %) intermediate, and the remaining 134 (62.03 %) normal metabolisers. Based on the prevalence of
and
variants – 16.2 and 20.4 %, respectively – nine (4.17 %) were predicted to be poor, 57 (26.39 %) rapid, and nine (4.17 %) ultra-rapid metabolisers. We found no significant differences in allele frequencies in our population and populations from other European countries. These findings suggest that genetically determined phenotypes of
and
should be taken into consideration to minimise individual risk and improve benefits of drug therapy in the Republic of Srpska.
Concomitant treatment with drugs that inhibit drug metabolising enzymes and/or transporters, such as commonly prescribed statins and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), has been associated ...with prolonged drug exposure and increased risk of adverse drug reactions (ADRs) due to drug-drug interactions. The risk is further increased in patients with chronic diseases/comorbidities who are more susceptible because of their genetic setup or external factors. In that light, we present a case of a 46-year-old woman who had been experiencing acute renal and hepatic injury and myalgia over two years of concomitant treatment with diclofenac, atorvastatin, simvastatin/fenofibrate, and several other drugs, including pantoprazole and furosemide. Our pharmacogenomic findings supported the suspicion that ADRs, most notably the multi-organ toxicity experienced by our patient, may be owed to drug-drug-gene interactions and increased bioavailability of the prescribed drugs due to slower detoxification capacity and decreased hepatic and renal elimination. We also discuss the importance of CYP polymorphisms in the biotransformation of endogenous substrates such as arachidonic acid and their modulating role in pathophysiological processes. Yet even though the risks of ADRs related to the above mentioned drugs are substantially evidenced in literature, pre-emptive pharmacogenetic analysis has not yet found its way into common clinical practice.
Farmakogenomika i farmakovigilancija Božina, Nada
Medicus (Zagreb, Croatia : 1992),
07/2017, Letnik:
26, Številka:
1 Farmakovigilancija
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
Razvoj nove discipline farmakogenetike/farmakogenomike omogućio je bolje razumijevanje genetičke predispozicije za razvoj neočekivanih reakcija na primijenjeni lijek i posljedično unaprijedio ...individualizaciju farmakoterapije. Postoje genetički određene interindividualne razlike u metaboličkom i transportnom kapacitetu, a time i kinetici lijekova i drugih ksenobiotika. Osim nuspojava lijekova koje su ovisne o dozi važne su nuspojave posredovane imunosnim reakcijama, a povezane su s varijabilnosti u sustavu HLA. Individualna osjetljivost prema toksičnim učincima farmakoterapije, ovisna o biotransformacijskim procesima, povezuje se s genskim polimorfizmima enzima faze I. i II. te transporterima ABC i SLC. Genski polimorfizmi također mogu imati ključnu ulogu u interakcijama lijekova. Povezivanje farmakogenomike s farmakovigilancijom ima važnu ulogu i u praćenju pojavnosti nuspojava poslije stavljanja lijeka na tržište. Regulatorna tijela uvođenjem farmakogenomičkih informacija (informacije o genomskim biljezima) u Sažetku o proizvodu (SPC) nastoje istaknuti ulogu i važnost genomskih varijabilnosti u farmakoterapiji. Također se navodi kojoj kategoriji te farmakogenetičke informacije pripadaju, tj. smatra li se testiranje obvezatnim, ima li ulogu preporuke ili je informativnog karaktera. Radi prikupljanja i implementacije znanja ustanovljeni su i različiti konzorciji među kojima prednjači Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC, kao zajednički projekt The Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB) i The Pharmacogenomics Research Network koji je okupio eminentne stručnjake iz područja farmakogenetike/farmakogenomike. Glavni je cilj CPIC-a izdavanje recenziranih, ažuriranih, temeljenih na dokazima, slobodno dostupnih uputa i smjernica za primjenu lijeka prema rezultatu farmakogenetičkih analiza. Te će smjernice svakako ubrzati prijenos znanja u kliničku primjenu.
Dijabetes tipa 2 dosegao je proporcije epidemije u SAD (> 18 milijuna) i cijelom svijetu (170 milijuna oboljelih osoba) te ima tendenciju daljnjeg dramatičnog rasta. Stoga se u posljednje vrijeme ...ulažu napori da se otkriju i razviju novi farmakološki agensi za liječenje ove bolesti. Klasifikacija šećerne bolesti proširena je uspjesima istraživača na području genetike. Da bismo razumjeli farmakogenetiku antidijabetika neophodno je razumjeti genetiku samog dijabetesa. Kao što će biti prikazano u ovom radu veliki broj gena koji su povezani s razvojem dijabetesa takođe utječu i na odgovor na terapiju antidijabeticima. S druge strane, mutacije gena koji utječu na ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija) lijeka imaju značajan utjecaj na farmakogenetiku oralnih antidijabetika.
Utvrđeno je da je dijabetes genetički heterogena bolest. Uobičajeni oblici dijabetesa su gotovo uvijek poligenski i za razvoj same bolesti vrlo su značajne snažne interakcije među različitim genima kao i između gena i okoliša. Zbog toga mutacije ili polimorfizmi koji u manjoj mjeri utječu na funkciju gena mogu postati klinički značajni samo u slučaju kada se kombiniraju s drugim faktorima odnosno genima. Smatra se da u razvoju dijabetesa mogu sudjelovati stotine pa čak i tisuće gena. Do 2006. identificirano je nekoliko uobičajenih alela koji povećavaju rizik za razvoj dijabetesa, od kojih su najznačajniji PPARG (Pro12), KCNJ11 (Lys23) i TCF7L2 (T na rs7903146). Do danas je najveći uspjeh postignut u identifikaciji gena odgovornih za razmjerno rijetke oblike ove bolesti poput ”Maturity-onset diabetes of the young” (MODY) i neonatalnog dijabetesa. Monogenske oblike dijabetesa odlikuju jedinstvene kliničke karakteristike i mogućnost primjene individualnog tretmana. Genetički polimorfizmi enzima koji utječu na metabolizam lijekova, transportera, receptora i drugih ciljeva djelovanja lijekova povezani su s interindividualnim razlikama u efikasnosti i toksičnosti mnogih lijekova. Vrlo je važno da se na temelju farmakogenetičkih istraživanja mogu predvidjeti neki neželjeni efekti lijekova.
Trenutačno postoji pet glavnih klasa oralnih antidijabetika: sulfoniluree, meglitinidi, metformin (bigvanid), tiazolidindioni i inhibitori α-glukozidaze. U literaturi se također spominju inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), selektivni antagonisti kanabinoidnog receptora 1 (CB-1), glukagonu slični peptid 1 mimetici i amilin mimetici.
Razumijevanje mehanizama koji rezultiraju disfunkcijom β stanica na fiziološkom i molekularnom nivou neophodno je za napredak u razumijevanju tretmana dijabetesa. U ovom radu dat je pregled različitih genetičkih mutacija (mutacije gena za glukokinazu, HNF 1, HNF1ß, Kir6.2 i SUR 1 podjedinicu KATP kanala ß stanica, PPAR-γ, OCT1 i OCT2, citohrome, KCNJ11, faktore koji utječu na razvoj bolesti (TCF7L2) i varijante gena koji dovode do hepatosteatoze uzrokovane tiazolidindionima) te njihov utjecaj na odgovor na terapiju oralnim antidijabeticima.
PDF
