Počáteční stadia karcinomu prsu jsou při dobře vedené terapii v dnešní době již chronicky léčitelným onemocněním. Hormonální terapie je jednou ze základních léčebných modalit hormonálně dependentního ...karcinomu prsu. Donedávna byl zlatým standardem hormonální terapie hormonálně dependentních postmenopauzálních žen antiestrogen tamoxifen. Dnešní konsenzus upřednostňuje v adjuvantní hormonální terapii postmenopauzálních pacientek inhibitory aromatáz (IA). Určité procento pacientek pokračuje v započaté terapii tamoxifenem. Metabolizmus tamoxifenu, jeho proměna na účinnou látku – endoxifen a schopnost organizmu toto léčivo účinně využít je daná aktivitou enzymů účastnících se jeho metabolizmu. Hlavním enzymem zodpovědným za tuto proměnu je CYP 2D6 – člen rodiny cytochromů P450. Role P-glykoproteinu, jako membránového transportéru, který je mimo jiné zodpovědný za transport tamoxifenu do intracelulárního prostředí, nebyla do dnes prozkoumána. Na pokladě metabolizmu tamoxifenu lze předpokládat, že jeho účinnost může být ovlivněna jednak zevními faktory – komedikaci inhibitory CYP 2D6, nebo vnitřními faktory – polymorfizmy genů pro CYP2D6 a MDR-1. V předkládaném článku Vám nabízíme naše dosavadní výsledky vlivu výše uvedených faktorů na účinnost tamoxifenu v adjuvantní hormonální terapii postmenopauzálních pacientek s lokálním, event. lokálně pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu.
The initial stages of breast cancer are well treatable nowadays, provided the therapy is appropriate. Hormonal therapy is one of the basic therapeutic modalities for the hormone- dependent breast cancer. Tamoxifen had been the first choice of therapy in hormonedependent postmenopausal women with breast cancer till lately. The last consensus prefers selective inhibitors of aromatase (IA) in the postmenopausal adjuvant hormonal therapy. A certain percentage of patiens continue in started therapy with tamoxifen. Metabolism of tamoxifen in the organism – his change into active substance endoxifen and the ability to utilize tamoxifen is the function of activity of several enzymes. The main enzyme, important duing the change from prodrug tamoxifen into its active substance endoxifen is CYP 2D6 – the member of the cytochrome P450 family. The next important part of tamoxifen metabolism and its transport into intracellular compartment is P-glycoprotein. The process of tamoxifen utilisation and its effectivity could be affected by external factor – e. g. concomitant medication with inhibitors of CYP 2D6 or internal factors – polymorfisms of genes for CYP 2D6 or MDR-1 (gene for P-glycoprotein). In this artikle, we offer our preliminary results of several factors influencing the effect of tamoxifen, extended with new, yet unexplored factor – polymorfism of MDR-1.
Soňa Argalácsová, Ondřej Slanař, Luboš Petruželka
Lit.: 11
T. Ueno, J. Tremblay, J. Kuneš, J. Zicha, Z. Dobešová, Z. Pausová, A. Y. Deng, Y. Sun, H. J. Jacob, P. Hamet.
Obsahuje bibliografii
A total genome scan and pharmacogenetic study were designed to ...search for genetic determinants of blood pressure (BP) as well as heart and kidney weights. Genome scanning was carried out in 266 F2 intercrosses from Prague hypertensive hypertriglyceridemic rats for phenotypes of organ weights, baseline BP, BP after blockade of the renin-angiotensin system (RAS) by losartan, of the sympathetic nervous system (SNS) by pentolinium, and of the nitric oxide (NO) synthase by NG-nitro-L-arginine methyl ester. Pharmacogenetic analysis showed that, in males, BP was controlled by two loci on chromosomes 1 and 5 (Chr1, Chr5) through the SNS, and these loci showed a positive contribution for relative kidney weight (KW/BW). On the other hand, baseline BP in females was controlled by two loci on Chr3 and Chr7. The effect of these loci was not mediated by the RAS, SNS or NO system. These loci did not show any effect for KW/BW. Negatively-linked loci for KW/BW and relative heart weight (HW/BW) were identified on Chr2 in both genders. Another negatively-linked locus for KW/BW, located on Chr8 in males, affected BP through the SNS. This locus on Chr8 overlapped with a previously-reported modifier locus for polycystic kidney disease (PKD). In conclusion, this pharmacogenetic study determined two loci for BP and relative organ mass implicating sympathetic overactivity. Concordance of the identified locus for KW/BW and BP through the SNS on Chr8 with the PKD locus revealed the importance of this region for renal complications in various diseases.
Günümüzde kullanılan ilaçların çoğu güvenlik ve etkinliği geniş kitleler üzerinde değerlendirilerek geliştirilen ve onaylanan, her biri tanılarına göre tüm hastalara reçete edilebilen ilaçlardır. Son ...yıllarda psikotrop ilaçların sayılarının artmasına rağmen, psikiyatrik bozuklukların tedavilerinde etkinlikleri hala tatminkar düzeyde değildir. Üstelik bu ilaçlar kendilerine verilen bireylerde kayda değer bireysel değişkenlik göstermektedirler. Bu nedenle son yıllarda 'bireye özgü tedavi' kavramı geliştirilmiştir. Bireye özgü tedavinin gelişmesi ile ilişkili çok sayıda faktör olmasına rağmen moleküler biyoloji alanındaki gelişmeler çok daha önemli role sahiptir. Genetik ve moleküler biyoloji alanındaki araştırmalara dayanan bireye özgü tedavi kavramı, psikofarmakolojinin çözüm bekleyen en önemli konusu haline gelmiştir. Tek nükleotid polimorfizminin bireyler arasında ilaca cevap farklılığına sebep olduğu bilinmekle birlikte, şizofreni, major depresyon ve bipolar bozukluklu- ğun da dahil olduğu bir çok psikiyatrik bozukluk etyolojik olarak poligenik kabul edilir. Geriye dönük olarak bulgular toplu olarak değerlendirildiğinde de, psikiyatride terapötik doz ayarlanması, yanıt öngörme, advers ilaç reaksiyonlarını azaltma, erken tanı ve kişisel sağlık planlaması bireye özgü tedaviyi daha da destekler yöndedir. Özetle, "hastalığı değil, hastayı tedavi etmek" olarak da tanımlanan bireye özgü tedavi, yönerge, protokol ve algoritmalar çağı olarak bilinen günümüz psikiyatrisinde kolaylıkla üstesinden gelinebilecek bir durum değildir.
