Varfarin je najpropisivaniji oralni antikoagulans. Postoje velike interindividualne razlike (i do 20 puta) u potrebnim dozama lijeka, štoje rezultat genetičkih i okolišnih čimbenika. Podaci dobiveni ...pomoću farmakogenomike, tj. ispitivanja interakcija osobnog genotipa i odgovora na lijek, mogu pomoći u postizanju optimalne uč inkovitosti lijeka i svođenju štetnih reakcija na lijek na najmanju moguću mjeru. Podaci dobiveni analizom dvaju gena, enzima za metabolizam varfarina CYP2C9 i ciljnog enzima za varfarin, podjedinice 1 vitamin K ovisne epoksid reduktaze (VKORC1), potvrdili su njihov učinak na dozu održavanja varfarina. Ispitivanjem udruženosti na razini genoma također je utvrđen slab učinak CYP4F2. Prisutnost varijantnih alela CYP2C9*2 ili CYP2C9*3, koje rezultiraju smanjenom enzimskom aktivnošću, udružena je sa značajnim smanjenjem srednje doze varfarina. Jednonukleotidni polimorfizmi VKORC1 objašnjavaju velik dio interindividualnih razlika u dozi varfarina, a VKORC1 ima otprilike tri puta jači učinak od CYP2C9. Stanje nositelja kombinacije polimorfizama VKORC1 i CYP2C9 udruženo je s teškom prekomjernom antikoagulacijom. Vrijeme do postizanja stabilnosti doze uglavnom je povezano s genotipom CYP2C9. Otpornost na varfarin vezuje se za nekoliko mis-sense mutacija u genu VKORC1. Algoritmi koji uključuju genetičke (CYP2C9 i VKORC1), demografske i kliničke čimbenike za procjenu doze varfarina mogli bi smanjiti rizik od predoziranja za vrijeme uvođenja varfarina.
Over the past decades, the treatment of acute lymphoblastic leukemia in
children has made remarkable progress. Pharmacogenomics of acute
leukemias elucidates mechanisms of genetic control of ...antileukemic
effects of chemotherapy and development of drug resistance. The aim of
pharmacogenomic studies, related to the treatment of pediatric acute
lymphoblastic leukemias, is to identify genes responsible for drug
efficacy and toxicity, matched with the genetic makeup of every
individual child. Pharmacogenomics offers the reasonable promise of
therapeutic optimization and individualization, and further improvement
of treatment outcome in childhood lymphoblastic leukemia.
SAŽETAK. Posljednjih desetljeća postignut je izvanredan napredak u liječenju akutnih
limfatičnih leukemija u djece. Farmakogenomika akutnih leukemija izučava genetičku kontrolu
mehanizama koji utječu ...na antileukemijski učinak lijekova i razvoja rezistencije na ove lijekove.
Cilj farmakogenomike pedijatrijskih akutnih limfatičnih leukemija je identifikacija onih dijelova
genoma koji su odgovorni za poželjne i nepoželjne učinke pojedinih citotoksičnih lijekova, u
ovisnosti o individualnoj sposobnosti oboljelog djeteta da lijek iskoristi, metabolizira i
eliminira. Stoga farmakogenomika pruža opravdanu nadu u mogućnost optimalizacije i
individualizacije terapije, te daljnjeg poboljšanja rezultata liječenja djece s akutnom
limfatičnom leukemijom.
Među enzimima I. faze biotransformacije sustav citokroma P450 (CYP) prednjači po katalitičkoj svestranosti i pokazuje vrlo visok stupanj polimorfnosti. Istraživanja polimorfizama gena CYP rezultirala ...su brojnim genetičkim informacijama koje nam pomažu u razumijevanju učinaka ksenobiotika na ljudski organizam. Ova superporodica enzima najvažniji je enzimski sustav uključen u biotransformaciju mnogih endogenih i egzogenih spojeva uključujući lijekove. Za metabolizam lijekova važan je polimorfizam CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 enzima. Među najvažnije izoforme odgovorne za biotransformaciju različitih kemijskih spojeva a posebno metaboličku aktivaciju prokarcinogena pripadaju CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1. Genska analiza ključnih enzima metabolizma lijekova pomaže u predviđanju terapijskog učinka ili razvoja štetnih nuspojava lijekova. Stoga primjena genotipizacije u kliničkoj praksi pomaže u optimizaciji i individualizaciji terapije i smanjenju medicinskih troškova. Polimorfizam metaboličkih enzima može imati važan učinak na terapiju antidepresivima, antipsihoticima, antikoagulantima, antidijabeticima, antitumorskim lijekovima te lijekovima za liječenje ulkusa i HIV-a. Podaci koje donosi toksikogenomika istražujući individualne predispozicije za karcinogene, teratogene i druge toksičke učinke ksenobiotika, pridonose rasvjetljavanju molekularnih mehanizama kojima kemijski spojevi iz okoliša ili na radnome mjestu utječu na nastanak bolesti u ljudi. Postoje značajni dokazi o povezanosti genskih polimorfizama i osjetljivosti za razvoj karcinoma. Metabolički putovi karcinogenih supstancija su kompleksni, posredovani aktivnošću različitih gena, dok pojedinačni geni najčešće imaju ograničen učinak. Stoga je multigenski pristup, uz uključivanje važnih čimbenika iz okoliša u studijama s velikim brojem ispitanika bitan za pouzdanu procjenu rizika od razvoja karcinoma.
Karcinom pluća velik je javnozdravstveni problem u čitavom svijetu zbog svoje visoke učestalosti i loše prognoze. Premda je navika pušenja jedan od glavnih uzročnika karcinoma pluća, od ove bolesti ...oboli samo dio populacije pušača, što govori u prilog postojanju genetske predispozicije za njezin nastanak. 8-OHG je oksidativno oštećenje baze u molekuli DNA čija se učestalost može povećati zbog zloćudnih tumora i pušenja. U popravku tog oštećenja sudjeluje enzim 8-hidroksigvanin DNA-glikozilaza (OGG1) za koji je dokazano postojanje polimorfizma. Iako se polimorfizam Ser326Cys često dovodi u vezu s različitim vrstama zloćudnih bolesti, dosadašnji su rezultati o vezi izme|u polimorfizma tog enzima i rizika od pojave
karcinoma pluća kontradiktorni. Do danas na turskoj populaciji nisu provedena istraživanja koja bi dala jasne odgovore o toj povezanosti. Ovo je istraživanje usporedo provedeno u bolesnika i u zdravoj populaciji primjenom metode PCR-RFLP s ciljem utvrđivanja moguće povezanosti polimorfizma OGG1 Ser326Cys i rizika od karcinoma pluća. Nadalje, istražena je interakcija gena i navike pušenja te ekskrecija 8-OHdG u mokraći. Dobiveni rezultati pokazuju da polimorfizam OGG1 Ser326Cys nije genetski čimbenik rizika
od pojave karcinoma pluća, a pokazalo se da je heterozigotni genotip povezan sa značajno nižim rizikom od karcinoma pluća. Razine 8-OHdG izmjerene u mokraći nisu bile u korelaciji ni s polimorfizmom ni
s navikom pušenja. Zaključujemo da su za vrednovanje dobivenih rezultata potrebna istra`ivanja na još većem broju ispitanika te mehanistička istraživanja koja bi mogla razjasniti molekularne mehanizme koji su u pozadini ove povezanosti.
Provider: Czech digital library/Česká digitální knihovna - Institution: Academy of Sciences Library/Knihovna Akademie věd ČR - Data provided by Europeana Collections- S. Argalácsová, O. Slanař, P. ...Vítek, P. Tesařová, H. Bakhouche, M. Dražďáková, O. Bartošová, T. Zima, L. Pertuželka.- Obsahuje bibliografii- Recent pre-clinical evidence suggests that the active metabolite of tamoxifen, endoxifen, is a substrate for efflux pump P-glycoprotein. The aim of our study was to evaluate, if the polymoprhisms within ABCB1 gene alter tamoxifen adjuvant treatment efficacy in premenopausal women. Totally 71 premenopausal women with estrogen receptor positive breast cancer indicated for tamoxifen adjuvant treatment were followed retrospectively for median period of 56 months. The gentic polymorphisms of CYP2D6 and ABCB1 were analyzed and potential covariates as tumor grading, staging, age at the diagnosis, comedication, quantitative positivity of ER or PR were also evaluated. Cox proportional-hazards regression model indicated that patients carrying at least one variant allele in ABCB1 rs1045642 had significantly longer time to event survival compared to wild type subjects. Non-significant trend was noted for better treatment outcome of patients carrying at least one variant allele in the SNP rs2032582, while for the CYP2D6 polymorphism poor metabolizer phenotype resulted in worse outcome in comparison to extensive metabolizers subjects with HR of 4.04 (95 % CI 0.31-52.19). Similarly, patients using CYP2D6 inhibitors had non-significantly shorter time-to-event as compared to never users resulting in hazard ratio of 2.06 (95 % CI 0.40-10.63). ABCB1 polymorphisms may affect outcome of tamoxifen adjuvant treatment in premenopausal breast cancer patiens. This factor should be taken into account in addition to the CYP2D6 polymorphism or phenotypic inhibition of CYP2D6 activity.- All metadata published by Europeana are available free of restriction under the Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication. However, Europeana requests that you actively acknowledge and give attribution to all metadata sources including Europeana
Provider: Czech digital library/Česká digitální knihovna - Institution: National Medical Library/Národní lékařská knihovna - Data provided by Europeana Collections- Počáteční stadia karcinomu prsu ...jsou při dobře vedené terapii v dnešní době již chronicky léčitelným onemocněním. Hormonální terapie je jednou ze základních léčebných modalit hormonálně dependentního karcinomu prsu. Donedávna byl zlatým standardem hormonální terapie hormonálně dependentních postmenopauzálních žen antiestrogen tamoxifen. Dnešní konsenzus upřednostňuje v adjuvantní hormonální terapii postmenopauzálních pacientek inhibitory aromatáz (IA). Určité procento pacientek pokračuje v započaté terapii tamoxifenem. Metabolizmus tamoxifenu, jeho proměna na účinnou látku – endoxifen a schopnost organizmu toto léčivo účinně využít je daná aktivitou enzymů účastnících se jeho metabolizmu. Hlavním enzymem zodpovědným za tuto proměnu je CYP 2D6 – člen rodiny cytochromů P450. Role P-glykoproteinu, jako membránového transportéru, který je mimo jiné zodpovědný za transport tamoxifenu do intracelulárního prostředí, nebyla do dnes prozkoumána. Na pokladě metabolizmu tamoxifenu lze předpokládat, že jeho účinnost může být ovlivněna jednak zevními faktory – komedikaci inhibitory CYP 2D6, nebo vnitřními faktory – polymorfizmy genů pro CYP2D6 a MDR-1. V předkládaném článku Vám nabízíme naše dosavadní výsledky vlivu výše uvedených faktorů na účinnost tamoxifenu v adjuvantní hormonální terapii postmenopauzálních pacientek s lokálním, event. lokálně pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu.- The initial stages of breast cancer are well treatable nowadays, provided the therapy is appropriate. Hormonal therapy is one of the basic therapeutic modalities for the hormone- dependent breast cancer. Tamoxifen had been the first choice of therapy in hormonedependent postmenopausal women with breast cancer till lately. The last consensus prefers selective inhibitors of aromatase (IA) in the postmenopausal adjuvant hormonal therapy. A certain percentage of patiens continue in started therapy with tamoxifen. Metabolism of tamoxifen in the organism – his change into active substance endoxifen and the ability to utilize tamoxifen is the function of activity of several enzymes. The main enzyme, important duing the change from prodrug tamoxifen into its active substance endoxifen is CYP 2D6 – the member of the cytochrome P450 family. The next important part of tamoxifen metabolism and its transport into intracellular compartment is P-glycoprotein. The process of tamoxifen utilisation and its effectivity could be affected by external factor – e. g. concomitant medication with inhibitors of CYP 2D6 or internal factors – polymorfisms of genes for CYP 2D6 or MDR-1 (gene for P-glycoprotein). In this artikle, we offer our preliminary results of several factors influencing the effect of tamoxifen, extended with new, yet unexplored factor – polymorfism of MDR-1.- Soňa Argalácsová, Ondřej Slanař, Luboš Petruželka- Lit.: 11- All metadata published by Europeana are available free of restriction under the Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication. However, Europeana requests that you actively acknowledge and give attribution to all metadata sources including Europeana
PDF